Какие тренды нейрофармакологии достойны нашего внимания?

УДК 615

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.145.218838

Современный мир лекарства очень разнообразен, и врачам достаточно сложно ориентироваться в нем. Сегодня на фармацевтическом рынке имеются как препараты природного, так и синтетического происхождения.При этом есть препараты-пролекарства, которые превращаются в лекарства в организме, и препараты, которые, попадая в организм, сразу начинают действовать. Лекарство может быть оригинальным — инновационным, защищенным патентами, и генерическим.И если оригинальный препарат характеризуется предсказуемостью, хорошо изученными аспектами фармакокинетики и фармакодинамики, то генерический еще должен доказать свою идентичность оригинатору, пройдя все этапы исследования эквивалентности.Особенностью отечественного фармацевтического рынка является то, что лекарство можно приобрести без рецепта врача, в отличие от развитых стран, где очень жестко ограниченное продвижение препаратов и без рецепта врача отпускают только средства симптоматического действия, а практически все лекарственные препараты неврологической группы — исключительно рецептурные.В настоящее время появились «орфанные», редкие и высокоценные лекарства, предназначенные для лечения «заболеваний-сирот», и наоборот «стремительно завоевавшие фармацевтический рынок блокастеры», ставшие лидерами продаж.Есть традиционные препараты, которые находятся на рынке много лет и хорошо известны, и есть инновационные, которые только появились и о которых мы знаем значительно меньше (биотехнологические препараты, моноклональные антитела, фьюжн-белки, нанопрепараты, их биосимиляры), и должно пройти как минимум 20 лет, чтобы человечество хорошо изучило их действие и научилось максимально эффективно и безопасно их использовать.Существуют аллопатические (их эффекты противоположны симптомам болезни: имеющаяся боль - уменьшают его выраженность, повышенная температура тела - снижают ее и т.д.) и гомеопатические препараты (действующие по принципу «подобное лечит подобное»). Знать и помнить все это – важные компетенции современного врача, которые необходимо постоянно совершенствовать и оттачивать.Врач должен быть «в тренде» фармацевтических инноваций, а миссия фармаколога — помочь врачу разобраться в сложных аспектах фармакодинамики новых и традиционных лекарств, чтобы он имел возможность принимать взвешенные и обоснованные решения во время фармакотерапии.

Сегодня происходит «ренессанс» лекарства природного, в частности растительного, происхождения.Лекарственные препараты, полученные из растений, очень активно совершенствуются и внедряются в те или иные сферы медицины. Этому способствуют значительная потребность в таких препаратах и ​​их популярности среди населения.Очень важным моментом является то, что на современном этапе хорошо изучены и продолжают изучаться молекулярные механизмы действия этого лекарства, расшифровываются их строение, структура, состав, уточняется, какие части экстрактов «действуют», а, наоборот, мешают.Очистка, стандартизация, дозировка — все это приводит к тому, что современные фитопрепараты очень отличаются по своим лечебным и фармацевтическим свойствам от «стареньких» лекарственных препаратов, полученных из растений. Те инновационные технологии, которые пришли сегодня в фармацевтику, открывают нам совсем другой мир лекарства.

Фитопрепараты очень изменились буквально за последние несколько десятков лет. Самые примитивные лекарства (которые, кстати, сегодня еще можно купить в аптеке) представляют собой растительное сырье: будь то листья, корни или кору, из которой дома можно самостоятельно сделать отвар или настой.Известно, что в растении накапливаются различные химические структуры — и липофильные, и гидрофильные; и изъять их можно с помощью воды или спирта или более серьезных технологий. Конечно, когда растительное сырье экстрагируют примитивно, например паром, вещества, отвечающего за лечебное действие, попадает «minimum minimorum».Человечество шагнуло вперед, когда были получены более совершенные фитопрепараты: настойки, сложные настойки, бальзамы, несколько раз подвергавшиеся процессу экстракции различными экстрагентами (спиртовыми, эфирными и др.). Затем научились совершенствовать растительные препараты и получать сухие экстракты в форме таблеток или капсул.Затем появились суперсовременные технологии, и из лекарств начали изымать только то, что нужно, и в большем количестве специально забирать из экстракта и концентрировать только вещества, отвечающие за фармакологические эффекты, забирать все то, что может быть токсичным и недейственным, т.е. неэффективным.Все это позволило «оптимизировать» состав фитопрепарата (лишнее ушло — осталось только нужное) и, самое главное, очищать, стандартизировать и четко дозировать их, то есть четко понимать, какое количество действующего вещества попадает в организм.

Чтобы современные технологии и современные фитопрепараты работали, нужно, чтобы работала система контроля качества в фармации.Нужен контроль производства любого лекарственного препарата, чтобы на него можно было положиться, и он оправдал наши надежды.В случае с лекарственными препаратами, полученными из растений, этот комплекс мероприятий должен осуществляться с момента интродукции, посева (специальных зернышек селекционированного растения, в которых максимально будут накапливаться действующие вещества) в специально ухоженную землю, которая задобрена всеми необходимыми минеральными органами.Только тогда растение возьмет из земли максимальную пользу и синтезирует те молекулы, которые будут потом лечить. Из истощенных, пустынных, глинистых почв, много лет не обрабатывавшихся по научным агротехнологиям, конечно же, растение возьмет минимум, и получить из такого растения лекарственное сырье очень сложно.Поэтому сегодня в мире появился подход GxP (Good X Practice) — надлежащая практика производства лекарств, а в случае растительных лекарств — надлежащая практика агротехнологий.Если растение выращено именно так (а не во дворе или вдоль шоссейных дорог или даже в диком виде, когда, наоборот, в нем может накапливаться все, что угодно, от тяжелых металлов, радионуклидов и т.д., которых потом будет очень сложно избавиться) и обеспеченные надежные условия культивирования — это залог в будущем качестве и действенности лекарства.Затем с таким растением обходятся очень бережно, забирают из него биологически активные вещества - и не просто спиртом или водой, а несколькими экстрагентами - максимально полно, удаляют все лишнее, концентрируют, сгущают, очищают; такие экстракты проходят несколько этапов очистки, фильтрации. Затем заботливые руки технологов превращают эти экстракты в удобную для применения лекарственную форму.Такое лекарство обязательно проходит многоступенчатый контроль качества. В процессе производства - и в самом начале, и на выходе из фармацевтического предприятия - обязательно указаны критерии качества и соответствие отраслевым стандартам качества, фармакопейным требованиям и т.п.Это очень важно, потому что от серии до серии препарат не будет менять своих характеристик, и будет повторять те уникальные лечебные свойства, которые в него вложили разработчики.

Современные фитопрепараты проходят сложную процедуру не только GMP (Good Manufacturing Practice)— надлежащей производственной практики, но и GCP (Good Clinical Practice)— надлежащей клинической практики, то есть они изучаются настолько серьезно и прицельно, что для этих препаратов доказательности, они включены в протоколы, клинические рекомендации, потому что имеют доказанную эффективность, в отличие от примитивных фитопрепаратов прошлого. Современные препараты, полученные из растений, имеют и современный уровень доказательности. Именно поэтому такие фитопрепараты имеют высокую эффективность и значительно лучший профиль безопасности по сравнению с синтетическими препаратами, ведь растительные молекулы очень близки к клеткам животного происхождения, к клеткам человека. Наши рецепторы и клеточные образования в первую очередь распознают похожее, естественное, родственное, и очень хорошо воспринимают молекулы, полученные из растений, скорее «включаются» в метаболические процессы, и поэтому у таких препаратов особые механизм и профиль безопасности. Важно, что не одно соединение, а комплекс соединений, входящих в состав таких экстрактов, обеспечивают фармакологические свойства препарата. Иногда очень сложно разделить эти молекулы и понять, что именно действует. Иногда удается получить отдельное соединение, которое действует не хуже, чем комплекс соединений, изымаемый в момент экстрагирования. Благодаря такому многофакторному воздействию эти препараты затрагивают и другие «струнки» здоровья и оказывают многовекторное фармакологическое действие.

Сегодня на примере препаратов, полученных из лекарственных растений с применением самых современных технологий, можно видеть, насколько изменилось растительное лекарство, как можно им доверять и какие новые грани в них можно находить. Так, фармацевтическая компания Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG» (Германия) разработала и запатентовала высокостандартизированный экстракт гинкго билоба EGb 761^®. В Украине оригинальный EGb 761^® (производитель Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG) зарегистрирован под торговыми названиями Мемоплант (40 мг/табл.), Мемоплант форте (80 мг/табл.), Тебокан (120 мг/табл.). Лекарственные средства Мемоплант, Мемоплант форте и Тебокан отличаются по дозе оригинального экстракта EGb 761^® в 1 таблетке, для удобства и индивидуального подхода в лечении пациентов с различной патологией. Эксклюзивным поставщиком в Украину этих препаратов является компания "Alpen Pharma Group" (Швейцария). Пока только компании-производителю известно соотношение биологически активных веществ в оригинальном экстракте EGb 761^®, благодаря чему он оказался одним из самых эффективных, продемонстрировал в ходе доклинических и клинических исследований свою эффективность, безопасность и предсказуемость и продолжает удивлять новыми. новыми свойствами.

Рассматривая фитохимический состав экстракта, следует отметить, что основные элементы, обеспечивающие его действие, есть и в других растениях, но для EGb 761^® характерны определенные собственные отличия. Его свойства определяют прежде всего молекулы, принадлежащие к терпеновым лактонам, а также флавоновым гликозидам, которые обеспечивают собственно фармакодинамические свойства. Следует отметить, что в этом экстракте очень строго регламентировано содержание соединений и их определенное соотношение. Технология производства EGb 761^® «Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG» демонстрирует 7 степеней качества, один из самых высоких уровней в мире. Содержание действующих веществ и очищение от нежелательных примесей строго контролируются, благодаря чему достигается постоянная концентрация действующих веществ от партии к партии, что обеспечивает комплексные клинические эффекты, продемонстрированные и доказанные в многочисленных рандомизированных исследованиях и реальной клинической практике: антиоксидантный, антигипоксический, мембраностабилизирующий, сосудистые и гематоре эффекты, нейропротекция. Поэтому указанные лекарственные препараты (Мемоплант, Мемоплант форте, Тебокан), содержащие оригинальный высокостандартизированный экстракт гинкго билоба EGb 761^®, способны обеспечивать все задекларированные фармакодинамические и лечебные свойства препаратов. Таким образом, высокостандартизированный оригинальный экстракт гинкго билоба EGb 761^®, полученный по современной технологии, содержит строго определенное количество действующих веществ и обеспечивает фармакодинамические и лечебные свойства лекарственных препаратов (Мемоплант, Мемоплант форте, Тебокан).>

При сравнении экстрактов гинкго билоба других различных производителей оказалось, что они очень отличаются по содержанию основных действующих веществ — флавоновых гликозидов, терпеновых лактонов, с которыми связан основной терапевтический эффект, а содержание в них нежелательных токсичных примесей — гинкголиевых кислот, ассоциированные с возникновением нежелательных явлений, токсичности, аллергенности, мутагенности и других побочных эффектов, в сотни и тысячи раз превышающих допустимые нормы, указанные в монографиях по стандартизации экстракта гинкго билоба (Европейской, ВОЗ и др.).

Для препаратов растительного происхождения не принято говорить «генерическая версия», «генерическая копия». Говорят «оригинальный препарат» и «фитосимиляр» (т.е. подобный), потому что в полной мере воспроизвести технологию и обеспечить уникальный состав действующих веществ и очистить от нежелательных токсичных примесей очень сложно и, к сожалению, отличия между экстрактами разных производителей могут быть очень существенными и существенными .

На фармацевтическом рынке Украины достаточно много и лекарственных препаратов, и диетических добавок, содержащих разные экстракты гинкго билоба. Вопрос: содержащие эти продукты, эти фитосимиляры (в случае, если это лекарство), и уж совсем сложно ответить на вопрос, что могут содержать диетические добавки, относительно которых не предусмотрена ни одна процедура пре- и клинического изучения, стандартизации, а только есть вывод об отсутствии тяжелых металлов и радионуклидов в сырье? Сегодня практически у всех производителей нет доказательств того, что их технология и контроль качества экстракта хотя бы приближаются к стандартам оригинального EGb 761^®.

В последние 20 лет появились результаты ряда исследований, в которых сравнивали между собой многие серии экстракта гинкго билоба. Удивительно то, что этим занимались одновременно и в странах Европы, и в США, и в Японии. В опубликованных отчетах исследовательские группы представили интересные данные. Изучали до 27 различных экстрактов гинкго билоба для того, чтобы оценить разницу и риски, связанные с разными производителями. Проведены сравнения по разным показателям - и по степени чистоты, и по содержанию гинкголевых кислот, и по содержанию действующих веществ, а также исследования биоэквивалентности, которые позволили проверить, как изменяются свойства этих экстрактов в зависимости от производителя. Оказалось, что для некоторых экстрактов невозможно достичь и половины той концентрации, которая создана в оригинальном экстракте EGb 761^®. Что-то мешает высвобождаться, растворяться, попадать в среду там, где потенциально препарат должен найти свою мишень. Такой лекарственный препарат вряд ли обнаружит прогнозируемый лечебный эффект. В крови волонтеров проверили концентрацию действующих веществ, хорошо идентифицируемых в экстракте. Оказалось, что их концентрация в сыворотке крови далеко не совпадает с профилем фармакокинетики оригинального экстракта EGb 761^®. Это свидетельствует о том, что такое лекарство работать на уровне с оригинальным не будет. Сравнительный анализ показал, что некоторые экстракты имеют сходство с оригинальным экстрактом, но значительно уступают ему по содержанию главных составляющих (терпеновых лактонов и флавоновых гликозидов), а есть экстракты, содержащие значительно больше токсичных веществ (гинкголиевых кислот), и это может негативно влиять на профиль безопасности. К сожалению, все это может попадать потребителю. Поэтому сегодня очень сложно компаниям, которые хотят повторить, но не могут проводить сложные фармацевтические исследования, а также подтверждающие биоэквивалентность экстракта.

Следует обратить внимание на содержание гинкголиевых кислот в различных экстрактах гинкго билоба. В монографиях по стандартизации (Европейской, ВОЗ и др.) минимальное допустимое количество гинкголиевых кислот в экстракте гинкго билоба должно составлять не более 5 ppm (или 0,0005% или 5 мкг). Обозначение ppm (англ. рarts per million, или лат. pro pro mille; читается «пи-пи-эм») — единица измерения концентрации и других относительных величин, аналогичная по содержанием процента или промилле, и представляет собой одну миллионную долю (пересчет 1 ppm=0,001‰=0,0001%=0,000001=10⁻⁶). В лекарственных препаратах оригинального EGb 761^® (компании «Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG») Мемоплант, Мемоплант форте, Тебокан содержание гинкголиевых кислот составляет 0,2; 0,4 и 0,6 мкг соответственно, что на 25; 12,5 и 8 раз меньше минимального допустимого уровня, указанного в монографиях по стандартизации. Информация о содержании гинкголевых кислот указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. В инструкциях других производителей лекарственных препаратов гинкго билоба или БАД (диетических добавках), зарегистрированных в Украине, содержание гинкголиевых кислот не указано вообще, или указано не точно (не более 5 ppm, или 0,0005%). При проведении контроля качества на хроматограмме пики гинкголевых кислот других производителей зашкаливали. Анализ 27 экстрактов гинкго билоба показал, что содержание гинкголиевых кислот в некоторых торговых марках превышало в 40 тыс. раз минимальное допустимое значение (указанное в монографиях по стандартизации экстракта гинкго билоба) — настолько могут отличаться различные экстракты!

Удивительные свойства оригинального высокостандартизированного экстракта гинкго билоба EGb 761^®, отличающие его от других экстрактов, обеспечивают высокое качество и высокий профиль безопасности, в отличие от экстрактов гинкго билоба других производителей. Как это сказывается на авторитете продукта? Во-первых, это высокий уровень доказательности тех исследований, которые проведены на EGb761^®. Стандартизированный продукт демонстрирует прогнозируемую фармакодинамику и эффекты: отсюда большое количество исследований и соответствующая доказательная база. Самое главное с фармакологической точки зрения — способность проникать в головной мозг и наличие доказательств того, что препарат накапливается или фиксируется в тех отделах мозга, откуда ожидаем фармакологический эффект. Для оригинального EGb 761^® это доказано: верифицированные отделы головного мозга, показано, где происходит накопление этого экстракта, и становится понятно, за счет чего проявляются его уникальные свойства. Для других экстрактов подобных исследований не проводилось. Таким образом, возможность проникать в структуры головного мозга обеспечивает экстракт EGb 761^® его нейротропные свойства, способность улучшать память, улучшать когнитивные функции — обучение, концентрацию внимания и т.д. На сегодняшний день определен мультифакторный механизм действия оригинального экстракта гинкго билоба. EGb 761^® нормализует обмен веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию; улучшает мозговое кровообращение и обеспечение мозга кислородом и глюкозой; оказывает дозозависимое регулирующее влияние на сосудистую систему, стимулирует продуцирование эндотелийзависимого слабительного фактора (оксид азота - NO), расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, тем самым регулирует кровенаполнение сосудов; снижает проницаемость сосудистой стенки (противоотечный эффект как на уровне головного мозга, так и на периферии); предотвращает образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов клеточных мембран; нормализует высвобождение, повторное поглощение и катаболизм нейромедиаторов (норепинефрина, дофамина, ацетилхолина) и их способность сочетаться с рецепторами; оказывает антигипоксическое действие, улучшает обмен веществ в органах и тканях, способствует накоплению в клетках макроэргов, повышению утилизации кислорода и глюкозы, нормализации медиаторных процессов в центральной нервной системе. Все это продемонстрировал экстракт EGb 761^®, который имеет сложный, многогранный, но уже доказанный мультифакторный механизм действия, потому что за каждым этим эффектом стоит доклиническое и клиническое исследование, а за каждым пунктом в инструкции — доказанная доказательность. Дополнительным бонусом является то, что препарат оказывает влияние на реологические свойства крови, снижает агрегацию тромбоцитов и при этом профилактирует тромбообразование. Все это дает возможность понимать, за счет чего препарат проявляет нейропротекцию, за счет чего улучшается слух, уменьшаются вестибулярные расстройства, почему прекращается прогрессирование нейродегенеративных заболеваний при длительном регулярном применении в высоких дозах— 240 мг/сут, ведь на сегодняшний день доказан дозозависимый эффект. Для лечения деменции и болезни Альцгеймера рекомендуемая доза оригинального EGb 761^® составляет 240 мг/сут, что подтверждено результатами многочисленных метаанализов из Японии, Китая, Канады, США, Европы. В ближайшее время еще предстоит открыть страницу в лечении постковидных когнитивных расстройств, и в наших руках уже есть надежное оружие, которое мы можем использовать для таких пациентов, ведь научный фармакологический «background» для этого препарата уже заложен.

Поступила в редакцию/Received: 17.05.2021

Принято к печати/Accepted: 28.05.2021

Пройти тест