Резюме. Представлены сведения о 20 новых противоэпилептических препаратах, а также информация о текущих клинических испытаниях с их применением
Основным компонентом в комплексном лечении эпилепсии является фармакотерапия— применение антиконвульсантов, или противоэпилептических (син.: антиэпилептических) препаратов (ПЭП).Напомним ряд ключевых положений фармакологического лечения при эпилепсии (Юрьев К.Л., 2004).
Цель фармакотерапии при эпилепсии— полное устранение эпилептических припадков при отсутствии побочных эффектов ПЭП. Этой цели удается достигнуть у 60% пациентов с эпилепсией, нуждающихся в лечении ПЭП.К сожалению, у многих пациентов наблюдается непереносимость побочных эффектов лекарственной терапии или резистентность к проводимому медикаментозному лечению.
Важное значение имеет монотерапия, поскольку при этом снижается вероятность развития побочных эффектов и исключаются проблемы, связанные со взаимодействием лекарств.Кроме того, монотерапия может быть дешевле, поскольку многие ПЭП (в основном традиционные) обладают способностью активации процессов биотрансформации в печени путем индукции энзимов, что приводит к снижению концентрации в плазме крови препаратов сопутствующей терапии и таким образом требует повышения дозы.
Выбор ПЭП зависит от типа припадков (специфического эпилептического синдрома), возраста пациента, сопутствующей терапии, а также переносимости, безопасности, эффективности ПЭП и ряда других важных факторов, в частности— механизма действия и фармакокинетических свойств ПЭП, особенно
Краткая история становления фармакотерапии при эпилепсии представлена ниже по J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Начало современных подходов к медикаментозной терапии эпилепсии относят к 1850 г., когда для лечения больных стали применять бромиды, основываясь на теории о том, что причиной этого заболевания является чрезмерное половое влечение.
В 1910 г.выявлено, что противоэпилептической активностью обладает фенобарбитал [phenobarbital, PB]*, который с этого времени и на долгие годы стал препаратом выбора в лечении эпилепсии. В дальнейшем были разработаны другие, подобные фенобарбиталу, препараты, включая примидон [primidone, PRIM].
В 1940 г.была установлена противоэпилептическая эффективность фенитоина [phenytoin, PHT], который с этого времени стал основным ПЭП первой линии терапии при парциальных и вторично-генерализованных эпилептических припадках.
В 1968 г.в клиническую практику был внедрен карбамазепин, carbamazepine, CBZ, вначале для лечения невралгии тройничного нерва, а позднее, с 1974 г. — парциальной эпилепсии.
С 1958 г. в качестве препарата первого выбора для лечения абсансов, не сопровождающихся генерализованными тонико-клоническими припадками, применяют этосуксимид [ethosuximide, ESX, ESM].
Вальпроевая кислота [valproic acid, VPA] (принятое в США название— вальпроат натрия [valproate sodium]) одобрена для применения в Европе с 1960 г., в США, с197 В настоящее время широко применяется во всем мире. Она стала препаратом выбора при первично-генерализованной эпилепсии, а с 1990-х годов одобрена для лечения парциальной эпилепсии.
Перечисленные выше ПЭП, которые в настоящее время называют традиционными, или ПЭП первого поколения, были «оплотом» в терапии эпилепсии до 1990-х годов, когда были разработаны новые—второго поколения— ПЭП. Стимулом к разработке новых ПЭП послужил тот факт, что у 30% пациентов при применении вышеуказанных 6 традиционных ПЭП (и ряда других препаратов, например таких, как клоназепам [clonazepam, CLN], ацетазоламид [acetazolamide]) к проводимому лечению или, в случае достижения адекватного контроля припадков, развиваются серьезные или непереносимые побочные эффекты (McCabe PH, 2000).Начиная с 1990-х годов на мировой фармацевтический рынок были выведены 10 новых ПЭП (второе поколение). К этим препаратам относятся: 1) фелбамат [felbamate, FBM]; 2) габапентин [gabapentin, GBP]; 3) ламотригин [lamotrigine, LTG]; 4) топирамат [topiramate, TMP]; 5)¦тиагабин [tiagabine, TGB]; 6)¦окскарбазепин [oxcarbazepine, OXC]; 7) леветирацетам [levetiracetam, LVT или LEV]; 8)¦зонизамид [zonisamide, ZNS]; 9) клобазам [clobazam, CLB]; 10)¦выгабатрин [vigabatrin, VGB]. Считают, что преимуществами новых ПЭП по сравнению с традиционными являются высокая эффективность в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения (отсутствие необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препарата в крови) (Ochoa J.G., Riche W., 2). Первоначально новые ПЭП были зарегистрированы для применения в качестве дополнительной (add-on, adjunctive) терапии при медикаментозно резистентной (далее по тексту— резистентной) парциальной эпилепсии. В дальнейшем ряд новых ПЭП получил одобрение для применения в монотерапии (Юрьев К.Л., 2004).
К сожалению, внедрение в клиническую практику ПЭП второго поколения не решило окончательно проблему оптимального ведения пациентов с эпилепсией— по-прежнему в ≈30% случаев не удается достигнуть адекватного контроля припадков (Bialer M., 2006).
Такое положение вещей служит мощным стимулом к дальнейшему поиску новых ПЭП.
В настоящее время при разработке новых ПЭП используют 3 различных подхода (Luszczki J.J., 2009).
Первый заключается в химической и/или структурной модификации уже известных ПЭП. При таком подходе можно получить препарат, обладающий более выраженной противоэпилептической активностью и/или менее выраженными побочными эффектами по сравнению с предшественником.
Второй метод сводится к скринингу большого количества различных субстанций в отношении противоэпилептической активности в экспериментальных моделях эпилепсии (
И, наконец, третий метод создания новых ПЭП основывается на достижениях в изучении патофизиологических механизмов эпилептогенеза и нейрональной гипервозбудимости. К примеру, потенциальными кандидатами на роль ПЭП могут быть соединения, которые селективно ингибируют возбудительную нейротрансмиссию, либо активируют тормозные синапсы в головном мозге.
В ряде случаев одновременно используют два или три метода поиска новых ПЭП.
На сегодняшний день фармацевтическими компаниями уже разработаны 20 ПЭП следующего — третьего — поколения: бриварацетам [brivaracetam, BRI]; валроцемид [valrocemide, VLR]; ганаксолон [ganaxolone, GNX]; караберсат [carabersat, CRB]; карисбамат [carisbamate, CBM]; лакосамид [lacosamide, LCM] (прежние INN — эрлезамид, erlosamide); лозигамон [losigamone, LSG]; прегабалин [pregabalin, PGB]; ремацемид [remacemide, RMC]; ретигабин [retigabine, RTG]; руфинамид [rufinamide, RUF]; сафинамид [safinamide, SAF]; селетрацетам [seletracetam, SEL]; соретолид [soretolide, SRT]; стирипентол [stiripentol, STP]; талампанел [talampanel, TLP]; флуорофелбамат (fluorofelbamate, FFBM); фосфенитоин [fosphenytoin, FPHT]; эсликарбазепин [eslicarbazepine, ESL]; DP-¦вальпроевая кислота (DP-valproic acid, DP-VPA). Эти препараты продемонстрировали противоэпилептическую активность в доклинических исследованиях и в настоящее время находятся на фазе клинических испытаний или близки к этому (Luszczki J.J., 2009).
Для того чтобы получить представление о направленности и интенсивности клинических испытаний новейших ПЭП и, следовательно, о перспективах их внедрения в рутинную клиническую практику, мы провели поиск в американском метарегистре клинических испытаний Clinical Trials. метарегистрах клинических испытаний— см. Юрьев К.Л., 2005) и проанализировали информацию об идентифицированных завершенных, прерванных и текущих рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) новейших ПЭП по состоянию на апрель 2012 г. медицинской библиотеки США (PubMed.gov). Результаты проведенной работы представлены в таблице (препараты ранжированы по количеству текущих РКИ).
| № п/п | ПЭП | Количество текущих ЖКИ (ClinicalTrials.gov) | Количество публикаций результатов РКИ (PubMed.gov) | Основные изучаемые/изученные показания/эффекты/свойства |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Валроцемид | 0 | 0 | |
| 2 | Караберсат | 0 | 0 | |
| 3 | Соретолид | 0 | 0 | |
| 4 | Флуорофелбамат | 0 | 0 | |
| 5 | DP-вальпроевая кислота | 0 | 0 | |
| 6 | Лозигамон | 0 | 5 | I. Эпилепсия:
II. Фармакокинетика |
| 7 | Ремацемид | 0 | 19 | I. Эпилепсия:
II. Хорея Гентингтона III. Болезнь Паркинсона IV. Нейропротекция (в том числе при остром ишемическом инсульте)
V. Влияние на когнитивные и психомоторные функции. VI. Лекарственные взаимодействия |
| 8 | Стирипентол | 1 | 2 | |
| 9 | Фосфенитоин | 3 | 10 | |
| 10 | Селетрацетам | 5 | 0 | Эпилепсия: парциальная; резистентная; дополнительная терапия; взрослые (18–65 лет) |
| 11 | Ганаксолон | 6 | 2 | |
| 12 | Руфинамид | 7 | 10 | |
| 13 | Талампанел | 11 | 4 | I. Эпилепсия:
II. Боковой амиотрофический склероз. III. Мультиформная глиобластома, глиома IV. Болезнь Паркинсона V. Влияние на ритм сердца. VI. Фармакокинетика |
| 14 | Ретигабин | 13 | 4 | |
| 15 | Сафинамид | 14 | 2 | I. Болезнь Паркинсона (дополнительная терапия) II. Фармакокинетика |
| 16 | Карисбамат | 16 | 7 | I. Эпилепсия:
II. Диабетическая нейропатия III. Постгерпетическая невралгия IV. Мигрень (профилактическое лечение) V. Эссенциальный тремор |
| 17 | Эсликарбазепин | 20 | 11 |
взрослые (старше 16–18 лет) IB. Эпилепсия: парциальная;
II. Постгерпетическая невралгия III. Диабетическая нейропатия IV. Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия |
| 18 | Бриварацетам | 21 | 4 | |
| 19 | Лакосамид | 55 | 9 | |
| 20 | Прегабалин | 250 | 138 |
Из представленных в таблице данных видно, что 13 из 20 новых ПЭП уже тестируются в текущих клинических испытаниях. Причем, эффективность, безопасность и переносимость ПЭП третьего поколения изучаются не только при эпилепсии, но и в достаточно широком круге второй нервно-психической патологии (см. таблицу).
Клинические испытания ремацемида в настоящее время не проводятся. Однако препарат занимает второе место по количеству опубликованных результатов РКИ. Это можно объяснить следующим. В выводах систематического обзора Кокрановского сотрудничества, пересмотренного в 2010 г. (2 РКИ, 514 участников), отмечается, что возможность применения ремацемида в качестве ПЭП вызывает сомнения из-за умеренного влияния препарата на снижение частоты возникновения. JP et al., 2002; Юрьев К.Л., 2003).
Из новейших ПЭП, прегабалин — не только наиболее интенсивно изучаемый (250 РКИ), но и наиболее изученный на сегодняшний день препарат (138 публикаций).
К достаточно интенсивно изучаемым ПЭП третьего поколения можно отнести также лакосамид и ряд других препаратов (см. таблицу).
Отметим, что в настоящее время в Украине уже зарегистрированы препараты прегабалина (N03AX16**) и лакосамида (N03AX18).
Без сомнения, в скором времени в арсенале практикующих неврологов и психиатров можно ожидать появления и других представителей третьего поколения ПЭП.
*В статье приводятся международные непатентованные названия препаратов (International Nonproprietary Names/INN), рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения— www.whocc.no (за исключением препаратов флуорофелбамат и DP-вальпроевая кислота). При первом упоминании ПЭП в квадратных скобках приведено краткое сокращение.
**Код препарата согласно унифицированной анатомотерапевтической и химической классификации лекарственных средств - классификационной системе АТС (Anatomical Therapeutic Chemical classification system): - средства, действующие на нервную систему; N03 — противоэпилептические средства; N03A X — Прочие противоэпилептические средства (Компендиум 2011 — лекарственные препараты, 2011).
Список использованной литературы
- Компендиум 2011 — лекарственные препараты(2011) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2320 с. .
- Юрьев К.Л. (2003) Библиотека Кокрановского сотрудничества. Рефераты систематических обзоров. Укр. мед. журнал, 1(33): 15–16 .
- Юрьев К.Л. (2004) Медикаментозное лечение эпилепсии у взрослых пациентов: обзор доказательных клинических рекомендаций. Рус. мед. журнал, 4(42): 5–27 .
- Юрьев К.Л. (2005) Ошибка, связанная с публикацией: глобальные последствия, или воплощение давней идеи создания всемирного метарегистра клинических испытаний. Рус. мед. журнал, 1(45): 134–137 .
- Bialer M. (2006) Новые антиэпиlepтические drogы, которые являются второй generation для существующих antiepileptic drogs. Expert Opin. Investig. Drugs, 15(6): 637-647.
- McCabe P.H. (2000) New anti-epileptic drugs for the 21st century. Expert Opin. Pharmacother., 1(4): 633-674.
- Leach J.P., Marson A.G., Hutton J.L. (2002) Remacemide for drug-resistant localization related epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Арт. No.: CD001900 (onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001900/abstract).
- Luszczki J.J. (2009) Third-generation antiepileptic drugs: mechanisms of action, pharmacokinetics and interactions. Фармакол. Rep., 61(2): 197–216.
- Ochoa J.G., Riche W.(2012) Antiepileptic drugs. Medscape, Ян. 25 (emedicine.medscape.com/article/1187334).