Бойко Анна Борисовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев
Роль дефицита микронутриентов у беременной
Оценка роли питания беременных и женщин, планирующих беременность, радикально изменилась в последние несколько десятилетий.Полноценное питание до и в период беременности имеет большое значение, ведь оно не только обеспечивает энергетические потребности организма матери, но и является субстратом для развития тканей плода, а также создает энергетический резерв для лактации.Полноценное попадание пищевых ингредиентов в организм женщины в период преконцепции — основной фактор, определяющий состояние ее здоровья и формирующий оптимальную программу развития плода.
Качественное питание беременной включает обеспечение организма витаминами, микроэлементами, полиненасыщенными жирными кислотами в адекватном количестве, поскольку плод получает только от матери.Именно дефицит микронутриентов является одной из причин дефектов развития плода.
Причины дефицита микронутриентов в период беременности на сегодня хорошо изучены. Основные из них - нерациональное, несбалансированное питание беременной и низкое содержание микронутриентов в продуктах.Дополнительными факторами риска являются курение, хронический стресс, хронические заболевания, осложнения беременности (в том числе ранний токсикоз), сочетание нескольких провоцирующих факторов.
Согласно современным научным данным, проблема неполноценного питания очень актуальна: на сегодняшний день гипоэлементоз и гиповитаминоз отмечают у 20–60% беременных.Самым низким оказался дефицит витамина Е (3,6%), самым высоким — дефицит витаминов С, В2 и фолиевой кислоты (59,5–61,0%) (Спирычев В.М. и соавт., 2005).
Фолатная недостаточность в период беременности
Роль фолатов для нормального развития плода абсолютно доказана.Они участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин, дофамин). Установлена важная роль фолатов в формировании тканей плаценты и кровеносных сосудов маточно-плацентарной системы.
Фолаты попадают в организм с пищей, восстанавливаются в печени до тетрагидрофолата, производным которого является 5,10-метилтетрагидрофолат.Именно он участвует в биосинтезе нуклеотидов, необходимых для образования ДНК и РНК.
Существуют косвенные доказательства, позволяющие сделать выводы о том, что фолаты действительно могут иметь влияние на определение времени родов. По результатам масштабного когортного исследования J.A.Greenberg и соавторов (2011), в котором проанализировано 34480 родов, установлено, что дополнительный прием фолатов до и после зачатия снижает риск спонтанных преждевременных родов. Эта причинная связь является сильной, специфической, дозозависимой и коррелирует с предварительными данными других исследований, посвященных этой проблеме.
Длительность приема фолиевой кислоты может быть столь же важной, как и доза.Показано, что риск спонтанных преждевременных родов противоположно пропорционален длительности дополнительного приема фолиевой кислоты и самый низкий у женщин, принимавших дополнительно препараты фолиевой кислоты в течение 1 года до зачатия (Bukowski R. et al., 2009). Это позволяет задуматься над механизмом действия фолатов, путем которого происходит снижение риска преждевременных родов.
Общеизвестно, что подавляющее большинство преждевременных родов связано с патологической воспалительной реакцией, спровоцированной внутриутробной инфекцией или кровотечением. При дефиците фолатов, которые важны для нормального функционирования иммунной системы, развивается дисфункция как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета.Кроме того, происходит снижение фагоцитарной и антибактериальной активности полиморфноядерных лейкоцитов. Применение витаминных комплексов с содержанием фолатов у этих пациентов улучшает функционирование иммунной системы и снижает уровень циркулирующих биомаркеров воспаления в крови.
Механизмы, путем которых фолиевая кислота влияет на снижение риска развития структурных аномалий плода, недостаточно изучены, но, вероятнее всего, включают регуляцию метаболизма гомоцистеина. Основной метаболит фолатов - 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ), который является источником метильных групп для превращения гомоцистеина в метионин.Благодаря 5-МТГФ происходит утилизация избыточного гомоцистеина и восстановление его в метионине.
Известно, что при недостаточности витамина В12 в организме нарушается общий метаболизм фолатов за счет метаболического захвата 5-МТГФ и нарушения его превращения в тетрагидрофолат — соединение, необходимое для биосинтеза и.Последствиями дефицита витамина В12 могут быть нейропатия, мегалобластная анемия (фолаты и витамин В12 оказывают непосредственное влияние на эритропоэз, поэтому снижение их уровня вызывает развитие анемии) и нарушения когнитивных функций.В одном из ретроспективных исследований изучено влияние сочетания комплекса фолиевой кислоты, витамина В12 и 5-МТГФ по сравнению со стандартными пренатальными витаминными комплексами (без 5-МТГФ). Полученные результаты свидетельствуют, что в группе женщин, получавших в период беременности комплекс с 5-МТГФ, достоверно более высокий уровень гемоглобина в родах (Smulders Y.M. et al., 2006).
При дефиците фолатов и витамина В12 или нарушении их обмена накопления гомоцистеина приводит к развитию эндотелиопатии, гиперкоагуляции, тромбоза и развитию тяжелых акушерских осложнений.Дефицит фолиевой кислоты является причиной различных осложнений беременности, таких как самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты, риск гипотрофии плода и недоношенности.
S.W. Wen и соавторы (2008) сделали вывод о том, что в период беременности и на прегравидарном этапе возможно негативное влияние антагонистов фолиевой кислоты.Последние составляют широкий спектр лекарственных средств, которые применяют по различным клиническим показаниям, в частности при лечении эпилепсии и инфекций мочевыделительной системы. Подавляющее большинство антагонистов фолиевой кислоты относится к ингибиторам дегидрофалоредуктазы, действие которых у беременных связано с достоверно повышенным риском развития преэклампсии, отслоения плаценты и гибели плода.У этих нежелательных последствий есть общая особенность: все они возникают вследствие нарушений имплантации и формирования плаценты в ранние сроки беременности. Поскольку фолиевая кислота регулирует инвазию трофобласта, существует биологическая возможность того, что дефицит фолатов может мешать развитию плаценты на ранних стадиях и приводить к осложнениям беременности в поздние сроки.
Генетические механизмы развития фолатной недостаточности
В процессах превращения фолатов в активные формы и утилизации гомоцистеина участвует фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР), полноценная работа которого, в свою очередь, зависит от полноценности кодирующих его генов.На сегодняшний день определено около 40 точечных мутаций генов, снижающих эффективность процессов метаболизма одноуглеродных соединений. Наиболее изученным является вариант мутации гена, кодирующего фермент МТГФР, при котором нуклеотид цитозин (cytosine - С) в позиции 677 заменен тимидином (thymidine - Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на 3 фолата.Такой полиморфизм обозначается как МТГФР-С677Т. Если человек является гомозиготным носителем этой мутации, эффективность работы фермента МТГФР снижается на 35%. Известно, что 10–12% общей популяции являются носителями генотипа МТГФР-С677Т, а около 40% — гетерозиготными носителями мутантного аллеля. Активность фермента у них снижена на 30%.Непосредственным следствием гомозиготного носительства является гипергомоцистеинемия и дефицит фолатов (Шмелева В.М., 2000).
У беременных с нормальным уровнем гомоцистеина мутацию гена МТГФР обнаруживали достоверно (p<0,05) реже, чем у беременных с повышенным уровнем гомоцистеина— 38,2±6,6 и 61,8± Е. Н. и Соавт., 2010).
По данным одного из последних исследований, гомозиготные мутации МТГФР-С677Т при ожирении и артериальной гипертензии отмечают у 50% женщин, полиморфизм гена МТГФР-С677Т—35% (Мальцевая 2). У пациенток с пиелонефритом полиморфизм гена МТГФР-С677Т выявлен в 56% случаев.Эти изменения сочетались с 20% дефицитом 5-МТГФ, несмотря на то что беременные принимали витаминно-минеральные комплексы, содержащие необходимое количество фолиевой кислоты. Дефицит фолатов четко коррелировал со степенью тяжести гестоза и генетическими дефектами. При развитии гестоза умеренной степени тяжести дефицит фолата достигал 65%, тяжелого гестоза — 80%.
В 2011 г.в Словакии впервые проведено исследование, в котором установлена взаимосвязь между полиморфизмом гена МТГФР-С677Т и наличием аномалий мочевыделительной системы, которые были более значимыми для девушек (Behunova J. et al., 2011).Эти результаты могут косвенно судить о потенциальной роли нарушений метаболизма фолатов (снижение активности МТГФР и реакции метилирования) в патогенезе развития указанных аномалий.
В целом у носителей мутации MTГФР-C677T наблюдают следующие негативные проявления:
1.Недостаточность метилирования ДНК, что приводит к образованию структуры ДНК, которая легко фрагментируется и является более чувствительной к воздействию повреждающих факторов, чем ДНК здорового человека. При этом нарушается клеточный цикл деления клеток вплоть до их гибели (апоптоза), отмечается неразличие хромосом, возникновение генетических нарушений у плода (поли-, анеуплоидия).
2.Дефицит фолиевой кислоты. Недостаточность активной формы фолата, сопровождающаяся накоплением токсического гомоцистеина в крови, приводит к нарушению разделения клеток плода в период беременности и повышению частоты врожденных пороков развития центральной нервной системы. Повреждение эндотелия сосудов с последующим тромбозом запускает механизм развития тяжелого осложнения беременности - гестоза.Тромбоз межворсинчатого пространства приводит к снижению поверхности обмена кислородом между кровью матери и плода, что может вызвать развитие тяжелых осложнений вплоть до синдрома потери плода (по последним данным, в структуру синдрома потери плода рядом с привычным невынашиванием беременности неонатальную смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности). Синдром потери плода отмечают у 41,2% женщин-носителей мутации MTГФР-C677T.
Важным следствием недостаточности фолиевой кислоты является развитие врожденной патологии центральной нервной системы у плода. Дефекты нервной трубки являются одними из наиболее серьезных врожденных пороков, наиболее часто среди которых — spina bifida и аненцефалия. По статистике, ежегодно в мире рождаются 500 тыс. детей с этими аномалиями.
3. Гипергомоцистеинемия. Доказана роль гипергомоцистеинемии в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, тромбоза глубоких и поверхностных вен, сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний ( (Жук C.И., Чечуга С.Б., 2008).
В последние годы гипергомоцистеинемию связывают с акушерской патологией, включая привычное невынашивание, гестоз, плацентарную дисфункцию, задержку развития плода, дефекты нервной трубки плода, расщелину губы и неба, некоторые виды врожденных. Течение беременности у этих женщин осложняется гиперагрегацией тромбоцитов, угрозой прерывания беременности в разные сроки, формированием хронической плацентарной недостаточности. Первичная плацентарная недостаточность формируется вследствие недостаточной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и нарушения продукции факторов, обеспечивающих адекватную дилатацию сосудов плаценты. В условиях гипергомоцистеинемии происходит снижение биосинтеза простациклина в маточном и плодово-плацентарном кровообращении, что сопровождается спазмом сосудов и «отграничением» материнского и фетального кровотока. Выявлено, что гипергомоцистеинемия приводит к формированию позднего гестоза, одним из патологических звеньев которого является дефицит простациклинов (Аржанова О.Н. и соавт., 2010).
Кроме вышеприведенных заболеваний, мутации в гене MTГФР часто приводят к нарушениям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, нефропатия, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, сахарный диабет, рак (в том числе).> Показаниями для проведения диагностики мутантного варианта гена MTГФР является наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии, сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз), цервикальной дисплазии (особенно в сочетании с инфекцией). осложнений беременности, которые приводят к порокам развития плода, онкологическим заболеваниям.
Контроль уровня гомоцистеина у пациенток с гипергомоцистеинемией необходимо осуществлять однократно в каждый триместр беременности.
Коррекция фолатной недостаточности в период беременности
На сегодняшний день накоплены убедительные данные, демонстрирующие достоверное снижение частоты врожденных пороков развития нервной трубки в 2–2,5 раза по сравнению с плацебо, а также мочевыделительной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и конечностей у в период беременности получали витаминно-минеральные комплексы с содержанием фолиевой кислоты. В частности, доказано, что дополнительный прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут в течение 4 нед до зачатия и в первые 12 недель беременности снижает риск развития врожденных пороков сердца.
Доза фолатов для небеременных, согласно Европейским рекомендациям, составляет 200 мкг/сутки, беременных — 400 мкг/сутки, в период кормления грудью — 300 мкг/сутки (Smulders Y.M; В США беременным рекомендуют соблюдать режим применения фолиевой кислоты в дозе 600 мкг/сутки, в период кормления грудью — 500 мкг/сутки ежедневно (Obeid R. et al., 2010; Greenberg). В Украине рекомендуется ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты до наступления беременности и ранние сроки (до 12 нед) для профилактики пороков развития центральной нервной системы плода (регламентировано приказом Министерства здравоохранения Украины от 15.07.2017).>
В то же время поступление в организм фолиевой кислоты в избытке так же опасно, как и ее дефицит. Так, описанный «фолиевый парадокс» - избыток фолиевой кислоты приводит к снижению содержания эндогенных фолатов. Экзогенные формы фолатов при дозировке>800 мкг/сутки блокируют биохимические пути фолатного метаболизма и парадоксальным путем способствуют возникновению функционального дефицита фолатов. В то же время даже при избытке активных форм фолатов (5-МТГФ) не возникает блокировка фолатного метаболизма за счет того, что 5-МТГФ уже является эндогенным фолатом. Поэтому необходимо применять именно активные формы фолатов, которые усваиваются организмом независимо от генетического статуса пациента относительно ферментов фолатного цикла (Громова О.А., Торшин И.Ю., 2009; Мальцева Л.И., 2012).
Максимальное количество фолиевой кислоты, установленное Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration — FDA), составляет 1000 мкг/сут. Доказано, что применение фолиевой кислоты в дозе>1000 мкг/сут в период беременности приводит к возникновению чрезмерной массы тела у новорожденных и риску развития ожирения в будущем.
В последние несколько лет в США проводили масштабное исследование по искусственному обогащению продуктов питания фолатами. Полученные результаты несколько противоречивы: с одной стороны, дополнительный прием фолиевой кислоты является эффективным способом защиты от развития дефектов нервной трубки, с другой — может привести к попаданию в кровоток неметаболизированной фолиевой кислоты. Неоднократно поднимался вопрос о потенциально негативном действии неметаболизированной синтетической фолиевой кислоты по развитию онкологических заболеваний, депрессии и нарушений когнитивных функций. С учетом этого исходные данные позволяют прогнозировать, что снижение этого риска возможно благодаря приему активных фолатов (в форме 5-МТГФ). Это особенно актуально, учитывая высокий показатель распространенности генетических полиморфизмов МТГФР-С677Т среди населения и ряда проблем, связанных с сниженной ферментативной активностью.
К тому же, недавно описаны несколько генетических вариаций в ключевых генах, участвующих в метаболизме фолатов, которые, в свою очередь, определяют повышенный риск преждевременных родов. Один из таких вариантов включает утрату 19-й пары основания в гене дегидрофалоредуктазы. Эта генетическая поломка препятствует метаболизму фолатов в биологически активных формах и транспортировке восстановленных фолатов через плаценту. Поэтому пациентки с такими генетическими аномалиями, даже при потреблении фолиевой кислоты в достаточном количестве, имеют ее дефицит в организме. Этим пациенткам также показано применение препаратов с содержанием активных форм фолатов, не требующих ферментативного превращения в организме.
Еще в 2006 г. подчеркнуто, что для оптимального обеспечения организма беременной фолатами рекомендуется частично заменить препараты фолиевой кислоты метафолином (соединение кальция и 5-МТГФ) (Pietrzik K. et al., 2010). Следовательно, новые исследования в этой области стали фокусироваться на применении биологически активных фолатов в составе специализированных витаминно-минеральных комплексов, содержащих оптимальные дозы фолиевой кислоты, которая метаболизируется без участия фермента МТГФР, уже на прегравидарном этапе. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 144 женщин детородного возраста применение добавки с содержанием 5-МТГФ по сравнению с фолиевой кислотой эффективнее способствовало повышению концентрации фолиевой кислоты в 1 эритроците.
Новое в лечении фолатной недостаточности
Учитывая звенья патогенеза фолатной недостаточности у беременных, большой интерес представляет Фемибион — современный метафолинсодержащий комплекс для беременных и кормящих грудью. Фемибион 800 - комбинация фолиевой кислоты (400 мг) и метафолина (416 мкг), Фемибион 400 - комбинация фолиевой кислоты (200 мкг) и метафолина (208 мкг) Отметим, что последняя является еще одним важным компонентом, необходимым для питания беременных и развития плода и новорожденного.
ДГК— полиненасыщенная жирная кислота, принадлежащая к семейству омега-3-жирных кислот— является одним из основных строительных материалов клеточных мембран головного мозга, играет важную роль в проведении импульсов в центральной нервной системе и формировании зрительного анализатора у плода. Установлено, что ДГК составляет 15–20% общего содержания жирных кислот в фосфолипидах головного мозга.
Научно доказано, что ДГК — крайне важное вещество, необходимое для развития и созревания светочувствительных клеток, которые, в свою очередь, отвечают за зрительное восприятие. Значение ДГК для развития остроты зрения показано в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании E.E. Birch и соавторов (1998), которые доказали, что попадание ДГК с материнским молоком в организм детей в течение 2 месяцев после рождения положительно коррелирует с развитием у них остроты зрения при достижении 1 года.
Организм матери — единственный источник ДГК для плода в период беременности. Установлено, что в III триместр беременности происходит усиленный выборочный захват ДГК и перенос через плаценту к плоду. ДГК накапливается в тканях мозга плода начиная с III триместра беременности и в течение первых месяцев после рождения.
Количество ДГК, попадающее от матери к ребенку, зависит не только от уровня потребления ДГК с пищей, но и от запасов этой кислоты в организме матери, которые сформированы еще на прегравидарном этапе. Согласно последним рекомендациям, для обеспечения нормального нервно-психического развития и остроты зрения у ребенка предложен прием ДГК в период беременности и кормление грудью в дозе не ниже 200 мг/сут.
Фемибион также содержит другие жизненно важные компоненты (витамины В1, В2, В6, В12, С, Е, биотин, никотинамид, пантотеновую кислоту, иод), что позволяет обеспечить их поставку в организм и удовлетворить повышенную потребность в период беременности и кормления грудью. Однако заметим, что пополнить запасы организма в указанных составляющих следует заранее, еще на этапе планирования беременности, ведь в течение 22-28 дней после зачатия, когда подавляющее большинство женщин еще не знают, что забеременели, уже осуществляется формирование головного и спинного мозга плода.>
Фемибион 800 может быть рекомендован для прегравидарной подготовки в течение 12 нед до зачатия и в первые 12 нед беременности, Фемибион 400— с 13-й недели беременности и до конца периода кормления грудью. Ежедневное применение препарата в рекомендуемой дозе позволяет достичь оптимального уровня фолата/фолиевой кислоты в клетках и тканях примерно через 4 недели.
Учитывая то, что около 50% беременных имеют генетические нарушения обмена фолатов, применение (хотя бы частичное) фолиевой кислоты в форме метафолина и прием ДГК позволяет сглаживать пониженную ферментативную активность, обеспечивает надежную профилактику патологии беременности и пороков. ребенка.
Список использованной литературы
- Аржанова Е.Н., Алябьева Е.А., Шляхтенко Т.Н. (2010) Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием. РМЖ (Русский медицинский журнал), 4: 168-170.
- Громова Е.А., Торшин И.Ю. (2009) Применение фолиевой кислоты в акушерстве и гинекологии. Москва, 73 с.
- Жук C.И., Чечуга С.Б. (2008) Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения гипергомоцистеинемии у женщин с невынашиванием беременности. Женский врач, 5:14.
- Мальцева Л.И. (2012) Инновационные подходы к коррекции микронутриентного статуса беременных и кормящих женщин. Акушерство и гинекология, 1: 56–62.
- Спирычев В.М., Шатнюк Л.Н., Позняковский В.М. (2005) Обеспеченность витаминами беременных женщин. Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами. Наука и разработка. Сибирское институтское издательство, Новосибирск, 151–158.
- Шмелева В.М. (2000) Гипергомоцистеинемия и тромбоз. Тромбоз, гемостаз, реология, 4:26–29.
- Behunova J., Klimcakova L., Podracka L.(2011) Прекрасные практики аномалии, связанные с MTHFR gene polymorphism C677T в девушках. Kidney Blood Press Res., 34(6): 465-471.
- Birch E.E., Hoffman D.R., Uauy R. et al. (1998) Visual acuity and essentiality of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in diet of term infants. Pediatr. Res., 44(2): 201–209.
- Буковски Р., Малоне Ф.Д., Портер Ф.Т. et al. (2009) Preconceptional folate supplementation and risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med, 6(5): e1000061.
- Greenberg J.A., Bell S.J., Guan Y., Yu Y.H. (2011) Folic Acid supplementation and pregnancy: более than just neural tube defect prevention. Rev. Obstet. Gynecol., 4(2): 52–59.
- Obeid R., Kasoha M., Kirsch S.H. et al. (2010) Сосредоточения из неупорядоченных folic acid and primary folate forms in pregnant women at delivery and in umbilical cord blood. Am. J. Clin. Nutr., 92(6): 1416–1422..
- Pietrzik K., Bailey L., Shane B.(2010) Фоличный acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison ofclinical farmacokinetics and pharmacodynamics. Clin. Pharmacokinet., 49(8): 535–548.
- Smulders Y.M., Smith D.E., Kok R.M. et al. (2006) Cellular folate vitamer distribution during and after correction of vitamin B12 deficiency: a case for methylfolate trap. Br. J. Haematol., 132(5): 623–629.
- Wen S.W., Zhou J., Yang Q. et al. (2008) Maternal exposure к folic acid antagonists и placenta-mediated adverse pregnancy outcomes. CMAJ, 179(12): 1263-1268.