Резюме. Новые представления о механизмах патогенеза болезни Александера станут основой поиска возможностей уменьшения синтеза белка GFAP, а не активации его расщепления, в контексте терапии данного заболевания
В недавней работе, проведенной исследователями Висконсинского университета в Мэдисоне (University of Wisconsin-Madison), США, описан новый взгляд на представления о патогенезе болезни Александера— редкого неврологического заболевания, терапия при котором в настоящее время не разработана. Известно, что этиологическим фактором развития болезни Александера, или демиелинизирующей лейкодистрофии Розенталя, являются мутации в астроцитспецифических интермедиальных филаментах— глиальном фибриллярном кислом протеине (glial fibrillary acid Ранее высказано предположение о том, что это накопление генетически измененного протеина происходит в результате усиления транскрипции генов в сочетании с нарушениями протеосомной деградации. Однако указанная гипотеза к настоящему времени не имела подтверждений.
Поэтому целью настоящего исследования стало непосредственное изучение метаболизма протеина GFAP в организме лабораторных животных с генетически моделированной болезнью Александера в результате точечной мутации, послужившей формированию гетерозиготного фенотипа, и, таким образом, мутантного протеина, так и неизмененного его варианта. Для решения поставленной задачи был применен метод стабильной изотопной маркировки аминокислотами клеточных культур in vitro с использованием первичных кортикальных астроцитов. В результате проведенного исследования выявлено, что период полураспада общего пула протеина GFAP в астроцитах мышей дикого типа и генетически измененной линии животных приблизительно одинаков и составлял около 3–4 дней. Более того, результаты, полученные после проведения стабильной изотопной маркировки лабораторных животных, показали, что период полураспада протеина GFAP у мышей мутантной линии(15,4±0,5 дня) был достоверно короче, чем у лабораторных животных с неизмененным генотипом (27,5±1,6 дня).Исходя из этого, в комментариях к проведенному исследованию авторы отметили, что полученные результаты наиболее вероятно согласуются с моделью патогенеза указанного заболевания, при которой наблюдается одновременное повышение уровня синтеза и биологического расщепления мутантного белка GFAP. Кроме того, ученые полагают, что генетическая мутация, являющаяся причиной развития болезни Александера в результате модификации биокинетики протеина GFAP in vivo, обеспечит необходимую основу для будущих исследований, направленных на предотвращение или уменьшение накопления GFAP. В частности полученные данные свидетельствуют о том, что устранение GFAP может быть возможным и происходит быстрее, чем предполагалось ранее, и, по мнению ведущего автора исследования Лауры Р. Муды (Laura R. Moody), это позволяет надеяться на изменение подходов в терапии при болезни. Александра.
- Moody L.R., Barrett-Wilt G.A., Sussman M.R. et al. (2017) Glial fibrillary acidic protein exhibits altered turnover kinetics в mouse model of Alexander disease. J. Biol. Chem., Feb. 21 (http://www.jbc.org/content/early/2017/02/21/jbc.M116.772020).
- University of Wisconsin-Madison (2017) Researchers make headway к understanding Alexander disease. ScienceDaily, Мар. 15 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170315125520.htm).
Наталья Савельева-Кулик