Локализационно обусловленные (фокальные, парциальные) эпилептические приступы характеризуются специфической клинической картиной и изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), которые позволяют предположить локальное (фокальное) происхождение приступов с одного из полушарий головного мозга.Клинические проявления парциальных приступов могут быть вариабельными у разных пациентов и зависеть от локализации эпилептического очага в мозгу и путей распространения пароксизмальной активности нейронов. Кроме того, у детей картина приступов может значительно изменяться в процессе созревания головного мозга и перехода с неонатального периода к раннему детству.
В классификации эпилептических приступов Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy— ILAE, 1981) предложено определять категории парциальных приступов в зависимости от уровня сохранности сознания во время них и в соответствии с связанными с приступами двигательных симптомов.Простыми парциальными приступами считают такие, при которых сознание сохраняется, в то время как сложные парциальные приступы характеризуются изменениями сознания. Вторично-генерализованный приступ определяют как переход парциальных приступов к генерализованному с потерей сознания.Однако эта классификация несовершенна, поскольку у детей раннего возраста не всегда легко правильно диагностировать степень нарушения сознания, кроме того, у младенцев нередко при клинически парциальных приступах на ЭЭГ регистрируют генерализованную активность (например гипсаритмия).
В классификации эпилепсий и эпилептических приступов (ILAE, 1989) эпилептические синдромы разделены на локализационно обусловленные и генерализованные. В то же время выявлено, что значительное количество эпилептических синдромов, ранее описываемых как генерализованные или фокальные, сопровождается диффузными нарушениями активности обоих полушарий, мультифокальными или билатеральными симметрично локализованными нарушениями.
Согласно проекту новой классификации эпилепсий и эпилептических синдромов, предложенной ILAE, остается разделение эпилептических приступов на фокальные и генерализованные, однако классификация на простые и сложные для фокальных приступов отсутствует. Каждый тип эпилептических приступов у конкретного пациента должен быть описан в соответствии с его семиологическими особенностями.
У детей раннего возраста, по разным оценкам, 20–40% всех эпилепсий составляют фокальные формы. Однако при условии детального анализа клинической картины приступов и изменений на ЭЭГ этот процент может существенно возрастать.Фокальные приступы преимущественно имеются в виде единственного в симптоматике заболевания типа приступов, однако нередко в детском возрасте отмечают полиморфные (смешанные) эпилептические формы, при которых у одного пациента сосуществуют как фокальные, так и генерализованные приступы.
Согласно проекту вышеупомянутой новой классификации по этиологии эпилептические синдромы и эпилепсии разделяют на генетические (ранее — идиопатические), структурные/метаболические (ранее — симптоматические) и с неизвестной этиологией (ранее — крипт)
В диагностическом процессе при фокальных приступах наряду с ЭЭГ ключевую роль играет магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.Этот метод является высокоспецифичным и чувствительным и позволяет выявить патологический субстрат у 80% детей с фокальными приступами. У пациентов с фокальными приступами и их вероятной симптоматической этиологией при условии отрицательного результата обследования на стандартном магнитно-резонансном томографе обязательно рекомендуют выполнять МРТ с высоким разрешением и напряженностью магнитного поля>1,5 Тл.Только такой метод позволяет выявить мелкие (до 3 мм) структурные изменения, которые остаются незамеченными при стандартном обследовании. Адекватная нейровизуализация у пациентов с фокальными приступами имеет чрезвычайно большое значение и позволяет оптимизировать стратегию дальнейшего лечения (медикаментозного или хирургического) и установить правильный прогноз в соответствии с течением заболевания.
В монографии «Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия» (Мухин К.Ю. и соавт., 2008) приведены данные относительно уровня эпилептогенности структурных изменений головного мозга разного характера и потенциального прогноза при этих изменениях (табл.1, 2).
Эпилептогенные | Условно эпилептогенные | Анепилептогенные |
---|---|---|
Кортикальные дисплазии, глобальные аномалии развития, гипокампальный склероз, арахноидальные кисты полюса височной доли, ангиоматоз Штурге — Вебера, энцефалит Расмуссена, туберозный склероз, ганглиомы кортикальной пластинки, дизембриоплин | Кисты, аномалии мозолистого тела, дисциркуляторные нарушения, посттравматическая деструкция, опухоли, ангиомы, дисметаболические энцефалопатии, токсические лейкопатии, рассеянный склероз | Церебелярная патология, кисты прозрачной перепонки, церебральные кальцификаты, аденома гипофиза, патология краниовертебрального участка |
Относительно благоприятный прогноз | Сомнительный прогноз | Относительно неблагоприятный прогноз |
---|---|---|
Атрофия мозга, последствия очагового нарушения мозгового кровообращения, внутримозговые и арахноидальные кисты | Постинфекционные нарушения, посттравматические очаговые изменения мозга, фокальная кортикальная дисплазия и очаговые формы аномалий формирования извилин, узловая гетеротопия серого вещества, опухоли мозга, сосудистые мальформации | Генетические и эмбриокластичні пороки развития мозга, диффузная агирия, пахигирия, полимикрогирия, ленточная гетеротопия, синдром «двойной коры», билатеральный перисильвиарный синдром |
Лечение локализационно обусловленных форм эпилептических синдромов и эпилепсий у грудных детей и детей раннего возраста является сложной проблемой и зависит от клинической картины заболевания и характера структурных изменений головного мозга. Среди антиконвульсивных препаратов 1-й и 2-й генераций как средства 1-й линии для лечения фокальных эпилептических приступов применяют карбамазепин, вальпроевую кислоту, фенитоин, фенобарбитал. Все указанные препараты обладают аналогичной эффективностью, однако существенно отличаются профилем безопасности. Карбамазепин является оптимальным выбором в качестве 1-го препарата для применения у пациентов, не получавших терапию раньше, он хорошо переносится и имеет достаточно низкую частоту развития побочных явлений. Фенобарбитал хуже переносится из-за более выраженного седативного действия, торможения психического развития и риска возникновения расстройств поведения, таких как расторможенность и раздражительность, особенно у детей раннего возраста.
Необходимо помнить о группе заболеваний, вызванных наследственными нарушениями обмена веществ, при которых эпилептические приступы являются доминирующим симптомом. Применение при заболеваниях этой группы (особенно митохондриальной патологии) препаратов вальпроевой кислоты недопустимо, поскольку они нарушают энергетический обмен в митохондриях, вызывают дефицит карнитина и фолиевой кислоты, вследствие чего могут вызывать агревацию приступов. Кроме того, вальпроевая кислота оказывает гепато- и панкератотоксическое действие, негативно влияет на эндокринную систему, обмен кальция и цинка.
Среди новых препаратов 3-й генерации для лечения фокальных приступов применяют ламотригин, топирамат, леветирацетам, тиагабин, фелбамат, габапентин, окскарбазепин, зонисамид, лакосамид. При эпилептических приступах, вызванных туберозным склерозом, препаратом 1-й линии является вигабатрин, однако при его применении существует существенный риск негативного воздействия на сетчатку.
Согласно Руководству по диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых (NICE, 2012) препаратами 1-й линии при фокальных приступах являются карбамазепин и ламотригин, однако карбамазепин эффективнее снижает частоту приступов (по данным метаанализа patient data)-исследований), при этом значительной разницы в проценте пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, по сравнению с ламотригином не выявлено. Ламотригин может быть непригоден для пациентов, у которых необходим быстрый управляемый контроль приступов, поскольку требует медленного титрования для снижения риска возникновения высыпаний на коже.
При непереносимости карбамазепина и ламотригина можно назначать леветирацетам, окскарбазепин или вальпроевую кислоту. При неэффективности 1-го препарата рекомендовано применение 2-го средства из вышеупомянутых пяти антиконвульсантов. Если не достигнут ожидаемый эффект при приеме 2-го препарата, назначают адъювантный антиконвульсант, такой как карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотригин, леветирацетам, окскарбазепин, вальпроевая кислота или топирамат. Отметим, что предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку обычно применение ≥2 препаратов вызывает ремиссию приступов только в сравнительно незначительной части пациентов, однако существенно повышает риск побочных эффектов терапии.
Выбор тактики лечения эпилепсии в педиатрической практике является довольно сложной задачей из-за большого количества синдромов детского возраста, а также высокой вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики антиконвульсантов, что обусловлено возрастными особенностями детского организма.
Одним из основных принципов терапии эпилепсии является инициация монотерапии препаратом 1-го ряда. Только в тех случаях, когда на фоне применения препарата 1-го ряда в максимально допустимой дозе в режиме монотерапии не отмечают положительного эффекта, осуществляют переход на препарат 2-го ряда. При неэффективности монотерапии альтернативным препаратом подбирают комбинацию из двух, в крайнем случае - трех лекарственных средств. При этом обычно комбинируют антиконвульсанты с различными механизмами действия и фармакодинамикой.Одной из главных проблем при лечении детей раннего возраста с эпилепсией является выбор эффективного противосудорожного лекарственного средства, имеющего не только оптимальный профиль безопасности при длительной терапии среднетерапевтическими дозами, но и удобную для применения лекарственную форму.
Окскарбазепин имеет сопоставимую с карбамазепином и ламотригином эффективность и профиль безопасности. По данным IPD-анализа, окскарбазепин значительно эффективнее, чем ламотригин, снижает частоту приступов, хотя прямые данные не демонстрируют разницы. Вальпроевая кислота имеет сопоставимую с окскарбазепином эффективность, однако ниже, чем карбамазепин. Согласно рекомендациям ILAE, карбамазепин может быть рекомендован как препарат 1-го выбора при впервые выявленных или нелеченных фокальных эпилептических приступах у детей.
В соответствии с рабочими протоколами Руководства по диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых (NICE, 2012) и других международных рекомендаций карбамазепин является препаратом 1-го выбора при простых и комплексных парциальных приступах с/без генерализации тонико-клонических. По данным большинства исследователей, при криптогенных и симптоматических формах, составляющих около 50% всех случаев эпилепсии, карбамазепин в монотерапии эффективен у 75–85% пациентов, причем примерно у половины достигают полного прекращения приступов.
Согласно результатам проведенного в США исследования, карбамазепин в монотерапии вызывал ремиссию длительностью 12 мес у 44% пациентов по сравнению с 32; 22 и 18% при применении фенитоина, фенобарбитала и примидона соответственно (Pellock J.M., Duchowny M., 2005).
Карбамазепин является производным иминостильбена с карбамильной группой в 6-м положении. Главным механизмом его антиконвульсивного действия является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Среди других возможных механизмов действия карбамазепина, определяющих его противосудорожную активность, отметим следующие: повышение проводимости хлорных каналов, выражающееся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2 и γ2 ГАМК-рецепторов; снижение высвобождения возбуждающего нейромедиатора глутамата; повышение проводимости калиевых каналов и модуляцию потенциалзависимых кальциевых каналов.
Сотрудниками ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» проведено надзорное (неинтервенционное) открытое контролируемое несравнимое проспективное клиническое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Мезакар® мг/5 мл производства ООО «Кусум Фарм» (Украина) в лечении детей раннего возраста с фокальными эпилептическими приступами.
В клиническом исследовании принимали участие 50 пациентов раннего детского возраста (0–3 лет; средний возраст — 1 год 5 мес±0,5 мес) с фокальными эпилептическими приступами, из 34 (68%) — 3 мужского, 2 %) — женского пола. В 26% случаев Мезакар применяли как базовый препарат и в 64% в составе комбинированной терапии. Результаты исследования приведены в табл. 3, 4.
Критерии эффективности терапии | Количество пациентов, n(%) |
---|---|
Снижение частоты приступов на ≥50% | 29 (58) |
Снижение частоты приступов на<50% | 3 (6) |
Медикаментозная ремиссия сроком>1 мес | 13 (26) |
Снижение интенсивности и длительности приступов у пациентов с неполной ремиссией | 14 (28) |
Без существенных клинических изменений | 5 (10) |
Эффективность | Монотерапия, n(%) |
Комбинированная терапия, n(%) |
---|---|---|
Высокое | 15(30) | 27 (54) |
Умеренный | 2(4) | 1(2) |
Низкий | – | – |
Отсутствует | 1(2) | 4 (8) |
Индивидуальный анализ показал, что терапия была высокоэффективной у 15 (30%) пациентов, находившихся на монотерапии, и у 27 (54%) больных, получавших Мезакар в составе комбинированного лечения. Умеренную эффективность монотерапии препаратом, проявлявшейся в снижении частоты приступов на <50%, регистрировали у 2 (4%) пациентов. В то же время умеренная эффективность комбинированной терапии с применением препарата Мезакар отмечена у 1 (2%) пациента. Результаты, соответствующие критериям низкой эффективности, в ходе исследования не получены, так как снижение интенсивности и уменьшение продолжительности приступов всегда выявляли на фоне снижения их частоты. В то же время у 5 (10%) пациентов эффективность терапии не отмечена, из них у 1 (2%) — при монотерапии препаратом Мезакар® и у 4(8%) — при применении препарата в комбинации с другими антиконами. .
Анализ переносимости моно- или комбинированной терапии с применением препарата Мезакар показал, что у 38 (76%) пациентов она была хорошей, а у 12 (24%) удовлетворительной. Случаев неудовлетворительной оценки переносимости такой терапии не зарегистрировано. Среди реакций на прием препарата чаще всего отмечена повышенная сонливость в первые 3–5 дней после начала применения (8 случаев); беспокойство и негативизм в момент приема лекарственного средства, которые связаны скорее с вкусовыми качествами сиропа (4 случая). Указанные побочные реакции не наносили серьезных проблем пациентам, расцененные как незначительные и не требующие отмены препарата.
Таким образом, результаты исследования клинической эффективности препарата Мезакар® в форме оральной суспензии по 100 мг/5 мл свидетельствуют об его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности в лечении пациентов раннего возраста с фокальными эпи что позволяет рекомендовать его для клинического применения с целью лечения указанной патологии по индивидуально подобранной схеме, как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Результаты последних исследований указывают на наличие у карбамазепина дополнительного потенциала в лечении височной эпилепсии, в том числе ее резистентных форм, и объясняют механизм этого явления. Не так давно стало известно, что мутация, повышающая активность ангиотензинпреобразовательного фермента (АПФ), чаще встречается у пациентов мужского пола с рефрактерной височной эпилепсией, а карбамазепин, в свою очередь, является ингибитором АПФ. S.S. Almeida и соавторы (2012) подтвердили непосредственную взаимосвязь между эпилепсией, ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой системами. Карбамазепин оказался единственным противоэпилептическим препаратом, способным ингибировать активность АПФ в плазме крови. В головном мозге обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем, которые регулируют реакции организма на стресс, тревогу, а также функции обучения и памяти (Paul M. et al., 1993; Wright JW, Harding JW, 2004) . Также есть сведения, что классический ингибитор АПФ каптоприл усиливает антиконвульсивное действие карбамазепина (Lukawski K. et al., 2010). Благодаря полученным результатам список известных средств с полифармакологическими эффектами дополнен карбамазепином.
При лечении фокальных приступов у детей карбамазепин назначают в дозе 15–35 мг/кг/сут, обычно 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. В некоторых случаях при частых приступах возможно применение препарата 3 раза в сутки или в высоких дозах. При резистентных приступах желательно, чтобы концентрация карбамазепина в плазме крови была не менее 8–10 мкг/мл. При неэффективности или непереносимости карбамазепина возможна его замена на окскарбазепин, при этом доза последнего должна превышать дозу карбамазепина примерно в 1,3–1,5 раза (Миронов М.Б. и соавт., 2007).
Прогноз у пациентов с фокальными эпилептическими приступами является вариабельным и зависит от этиологии и формы эпилептического синдрома, а также наличия и характера структурных изменений головного мозга. В то время как около 50% случаев удается достичь устойчивой ремиссии, значительная часть пациентов нуждается в интенсивном медицинском и психолого-социальном сопровождении. Предикторами резистентности приступов к антиконвульсивной терапии являются их раннее начало и высокая частота, наличие выраженных структурных изменений в головном мозге, очаговой неврологической симптоматики и когнитивного дефицита.
На сегодняшний день не существует ни одного противоэпилептического препарата со 100% эффективностью при лечении фокальных приступов. При назначении ребенку антиконвульсанта необходимо особенно тщательно взвесить риск возможных побочных проявлений терапии и сохранить баланс между эффективностью и безопасностью препарата. Важно также избежать ошибки при дифференциальной диагностике эпилептического синдрома, поскольку некоторые генерализованные формы эпилепсии (например синдром Ленокса-Гасто) сопровождаются клинически фокальными приступами. Применение при этом таких антиконвульсантов, как карбамазепин, фенитоин, прегабалин, габапентин и окскарбазепин, может вызвать агревацию миоклонических приступов и абсансов. В частности, агревация карбамазепином абсансных приступов объясняется его влиянием на GABA(A)-рецепторы ретикулярного ядра и вентробазального комплекса таламуса (Liu L. et al., 2006).
Однако при правильном назначении карбамазепин можно считать препаратом выбора для лечения фокальных приступов у детей, учитывая его относительную безопасность и значительный опыт применения. Потенциально перспективными в терапии фокальных приступов могут стать такие новейшие антиконвульсанты, как эликарбазепин и перампанел, однако будут ли они иметь лучшую терапевтическую эффективность, чем карбамазепин, пока неизвестно. Также остается дискутабельным вопрос назначения антиконвульсивной терапии после первого эпилептического приступа. Часто лечение в таком случае не назначают, в частности при так называемых доброкачественных формах эпилепсии (например доброкачественная эпилепсия детского возраста с центрально-височными спайками).На остаток остановимся на проблеме расстройств аутистического спектра (РАС) у детей с эпилептическими приступами, в частности фокального характера. По данным исследований, не менее 30% детей с эпилептическими приступами имеют РАС, при этом 30% лиц детского возраста с РАС страдают эпилептическими приступами, а распространенность эпилептиформных изменений на ЭЭГ достигает 60%. Взаимосвязь между этими двумя патологическими состояниями на сегодняшний день остается до конца непонятной. В то время как у значительного количества детей с РАС со временем развиваются эпилептические приступы, существует немало случаев, когда тяжелые эпилептические приступы или злокачественная эпилептиформная активность приводила к возникновению когнитивных и поведенческих нарушений. Примерами таких состояний являются синдромы Ландау-Клеффнера и продолженной спайк-волновой активности во время сна (continuous spikes and waves during sleep-CSWS), инфантильные спазмы и аутистический эпилептиформный регресс. В то же время РАС широко распространены среди детей с фокальными формами эпилепсии, в частности височной. По данным исследования, проведенного в США с участием 60 детей, прооперированных по поводу височной эпилепсии, у 83% установлен психиатрический диагноз (у 38% — РАС) (McLellan A. et al., 2005). В другом исследовании, в котором принимали участие 16 детей с височной эпилепсией, у 12 установлен психиатрический диагноз, среди которых у 5 — РАС (Danielsson S. et al., 2002). По данным позитронно-эмиссионной томографии и спектроскопии у детей с РАС снижена перфузия височных отделов коры, а также уменьшено количество серого вещества мозга в этих зонах, что также указывает на фокальный характер поражения мозга при таком состоянии. Boddaert N. et al., 2004; McLellan A. et al., 2005).
Одним из классических генетических заболеваний, которое в многих случаях сопровождается РАС, является туберозный склероз. Развитие РАС у пациентов с туберозным склерозом связано с наличием кортикальных туберсов в височных долях, а также с длительностью персистирования и амплитудой эпилептиформной активности (Bolton P.F., Griffiths P9D, . При фокальных эпилептических приступах у детей с РАС показано применение карбамазепина, ламотригина, топирамата, вальпроевой кислоты. В литературе описано несколько случаев положительного влияния окскарбазепина на агрессивное поведение у детей с РАС (Kapetanovic S., 2007). Карбамазепин также применяют как стабилизатор настроения при депрессии, тревожном или обсессивно-компульсивном расстройстве у детей с рас.
Список использованной литературы
- Миронов М.Б., Петрухин А.С., Мухин К.Ю. (2007) Трилептал® в лечении эпилепсии (литературный обзор). РМЖ (Русский медицинский журнал), 24: 1809-1811.
- Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. (2008) Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Москва, 224 с.
- Almeida S.S., Naffah-Mazzacoratti M.G., Guimarães P.B. et al. (2012) Carbamazepine inhibits angiotensin I-converting enzyme, linking it to the pathogenesis of temporal lobe epilepsy. Transl. Psychiatry, 2: e93.
- Boddaert N., Chabane N., Gervais H. et al. (2004) Superior temporal sulcus anatomical abnormalities in childhood autism: a voxel-based morphometry MRI study. Neuroimage, 23(1): 364–369.
- Bolton P.F., Griffiths P.D. (1997) Association of tuberous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism. Lancet, 349(9049): 392–395.
- Danielsson S., Rydenhag B., Uvebrant P. et al. (2002) Temporal lobe resections in children with epilepsy: neuropsychiatric status in relation to neuropathology and seizure outcome. Epilepsy Behav., 3(1): 76–81.
- ILAE (1981) Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electrographic classification of epileptic seizures. Epilepsia, 22: 489–501.
- ILAE (1989) Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia, 30(4): 389–399.
- Kapetanovic S. (2007) Oxcarbazepine in youths with autistic disorder and significant disruptive behaviors. Am. J. Psychiatry, 164(5): 832–833.
- Liu L., Zheng T., Morris M.J. et al. (2006) The mechanism of carbamazepine aggravation of absence seizures. J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(2): 790–798.
- Lukawski K., Jakubus T., Raszewski G., Czuczwar S.J. (2010) Captopril potentiates the anticonvulsant activity of carbamazepine and lamotrigine in the mouse maximal electroshock seizure model. J. Neural. Transm., 117(10): 1161–1166.
- McLellan A., Davies S., Heyman I. et al. (2005) Psychopathology in children with epilepsy before and after temporal lobe resection. Dev. Med. Child Neurol., 47(10): 666–672.
- NICE (2012) The Epilepsies: The diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. National Clinical Guideline Centre, London, 636 р.
- Ohnishi T., Matsuda H., Hashimoto T. et al. (2000) Abnormal regional cerebral blood flow in childhood autism. Brain, 123(Pt 9): 1838–1844.
- Paul M., Bader M., Steckelings U.M. et al. (1993) The renin-angiotensin system in the brain. Localization and functional significance. Arzneimittelforschung, 43(2A): 207–213.
- Pellock J.M., Duchowny M. (2005) Partial seizures. Current Management in Child Neurology, рр. 99–104.
- Wright J.W., Harding J.W. (2004) The brain angiotensin system and extracellular matrix molecules in neural plasticity, learning, and memory. Prog. Neurobiol., 72(4): 263–293.
Одержано 01.07.2014