Резюме. Основанные на вмешательстве в работу биологических часов
Физиологические процессы в организме человека и его поведение организованы в 24-часовой цикл. Циркадные ритмы характерны практически для всех организмов и, предположительно, представляют собой эволюционное преимущество.Так, человек физиологически приспособлен для активности и приема пищи в течение дневного времени и для голодания и восстановления сил — в течение ночи.
Циркадные ритмы являются эндогенными, устойчивыми к изменениям окружающей среды или поведения в течение дня и ночи.Силу циркадных ритмов лучше всего демонстрирует тот пример, когда поведение человека следует «ошибочному» времени в соответствии с внутренними временами. К примеру, при смене часового пояса человек вынужден есть и спать в несвойственное время циркадной фазы, что часто вызывает тошноту и чувство усталости.У лиц, работающих ночью, практически всегда выявляют симптомы хронического нарушения циркадного ритма, которые могут включать бессонницу, болезни сердечно-сосудистой системы, артериальную гипертензию и сахарный диабет (Suwazono Y. et al., 2008). Тем не менее, ряд недавних исследований показывает, что синтетические агенты могут изменять циркадные ритмы (Solt L.A. et al., 2012).
У млекопитающих центральный водитель суточного ритма расположен в супрахиазменных ядрах гипоталамуса, ответственных за большинство циркадных ритмов в физиологических процессах и поведении.Молекулярные времена этой структуры вовлечены в последовательность событий, формирующих транскрипционно-трансляционный механизм обратной связи (механизм, в котором трансляция белка ингибирует при помощи прямых или непрямых механизмов транскрипцию гена, кодирующего данный белок).Эта последовательность событий продолжительностью приблизительно 24ч включает колебание экспрессии ключевых белков, таких как CLOCK, BMAL1, PER, CRY и NPAS2. Существуют 2 ядерных рецептора, известные как REV-ERB-α и REV-ERB-β, помогающие регулировать колебания BMAL1 и CLOCK, тем самым модулируя циркадную ритмику.Периферические клетки и ткани содержат те же самые молекулярные времена и периферические ритмы и обычно согласованы с центральным водителем ритма через неспецифические нервные, гуморальные и температурно-зависимые воздействия. Как эта синхронизация работает в организме, до конца не выяснено.
Циркадные метаболические ритмы являются одними из наиболее важных для млекопитающих.В вышеприведенном исследовании L.A. Solt и соавторов (2012) показано, что связывание REV-ERB лигандами приводит к изменению экспрессии генов, регулирующих обмен липидов и глюкозы, а блокирование REV-ERB вызывает гипергликемию. Исходя из этого, исследователи разработали компоненты под кодовыми названиями SR9009 и SR9011 (оба— синтетические антагонисты REV-ERB-α и REV-ERB-β).Результаты были подобны для SR9009 и SR9011. В большой серии экспериментов in vitro показано, что данные антагонисты влияют на молекулярные времена (через ингибирование экспрессии BMAL1) и уменьшают амплітуду циркадно-ритмических колебаний в супрахиазменных эксплантах и фибробластах.Перинатальные инъекции этих антагонистов мышам во время темноты сильно угнетали локомоторную активность в течение биологической ночи, когда мыши в норме должны быть активны (оба антагониста обнаружены в крови и мозгу после инъекции). Исследователи также обнаружили четкое изменение амплитуды и фаз циркадных ритмов в различных механизмах обратной регуляции транскрипции-трансляции в гипоталамусе.Авторы заметили, что эффект SR9009 и SR9011 в отношении локомоторной активности и функций молекулярных часов гипоталамуса были сильно смягчены, если мыши находились в нормальных условиях дня и ночи, что дало возможность предположить, что солнечный свет нивелирует или оказывает.
Что самое интересное, исследователи показали, что антагонисты способны снижать массу тела мышей в результате уменьшения жировых отложений (впоследствии это было подтверждено в исследовании с применением плацебо). В процессе исследования авторы вводили инъекции антагонистов страдающим ожирением мышам в течение 12 дней.Это привело к снижению массы тела на 60% по сравнению с мышами, получавшими плацебо, уменьшению жировой ткани и улучшению метаболического профиля, включая снижение уровня триглицеридов в плазме крови, общего холестерина, неэстерифицированных жирных кислот, глюкозы и.Также зафиксировано снижение уровня лептина (гормон, который вырабатывается в жировой ткани и, воздействуя на структуры гипоталамуса, вызывает чувство насыщения) на 80%. В дальнейшем обнаружено, что инъекции синтетических REV-ERB-антагонистов уменьшают уровень триглицеридов и общего холестерина даже у мышей с нормальной или сниженной массой тела.Снижение массы тела, вероятно, достигалось путем увеличения базального метаболизма, при этом имело место даже с учетом того, что активность мышей снизилась на 15%, а потребление пищи выросло на 10%. Впоследствии авторы определили экспрессию молекулярных часов и метаболических генов отдельно в мышах, печени и белой жировой ткани после однократной инъекции синтетических REV-ERB-α- и REV-ERB-β-антагонистов.Они выявили эффект снижения уровня экспрессии липогенных генов в печени и повышения уровня ферментов, ответственных за окисление глюкозы и жирных кислот, и транспорта жирных кислот в мышечную ткань. В белой жировой ткани экспрессия генов, вовлеченных в накопление жиров, была сравнительно низкой.Эти результаты согласуются с супрессией синтеза жиров, холестерина и желчных кислот в печени, повышением окисления глюкозы и жирных кислот в скелетной мускулатуре и снижением синтеза триглицеридов в белой жировой ткани. Фактически, авторы предложили ясную модель фармакологической регуляции избыточной массы тела с использованием субстанций, влияющих на циркадный ритм.Физиологический эффект предполагает захватывающие потенциалы использования этих субстанций у человека, хотя на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов. Прежде всего, динамика фармакоэффекта в различных тканях, вероятно, будет нелинейной. Также важно определить— будут ли получены такие же или различные эффекты при инъекциях в разное время дня и ночи.Кроме этого, практически нет данных о влиянии препаратов при нарушениях циркадного ритма при ночной работе или смене часовых поясов во время авиапутешествия. Кроме того, мыши — ночные животные, в то время как человек проявляет дневную активность, поэтому, предположительно, REV-ERB-α и REV-ERB-β могут оказывать различное действие на них. Остается открытым и вопрос о побочных эффектах.Так, отмечено, что у мышей введение синтетических антагонистов снизило ночную активность, поэтому непонятно, каких побочных эффектов применения подобных препаратов можно ожидать у человека. Наконец, неизвестные механизмы передачи сигналов от центральных молекулярных часов к периферическим тканям.- Solt L.A., Wang Y., Banerjee S. et al.(2012) Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature, 485(7396): 62–68.
- Suwazono Y., Dochi M., Sakata K. et al. (2008) A longitudinal study на эффекте shift work on weight gain in male Japanese workers. Obesity (Silver Spring), 16(8): 1887-1893.
Евгений Гордейчик