Ингибитор: что следует знать и о чем необходимо помнить

УДК 612.115

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197946

Гемостатическая терапия была и остается основным методом лечения и профилактики геморрагических осложнений у больных гемофилией, современные стратегии которой заключаются в применении плазменных и рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови и препаратов с шунтирующим механизмом действия.Кроме заместительной терапии возможно применение препаратов, действие которых базируется на способности повышать активность свертывания крови с помощью замещения функции отсутствующих факторов, так называемая нефакторная терапия. Каждый из этих видов терапии имеет ряд преимуществ и недостатков.Так, факторная терапия сопровождается риском развития ингибиторной формы гемофилии (ИФГ), характеризующейся образованием ингибиторных антител к факторам свертывания крови.

Когда факторную терапию только начинали применять, тяжелыми ее осложнениями считали инфицирование гемотрансмиссивными инфекциями и иногда выраженные аллергические реакции.Сегодня, когда концентраты факторов свертывания подвергаются соответствующей вирусной инактивации, наиболее выраженным осложнением при лечении гемофилии считается развитие ИФГ [1]. Ингибиторы относят к антителам иммуноглобулинов G, которые нейтрализуют факторы свертывания.Механизм действия ингибитора заключается в том, что антитело прикрепляется к FVIII или FIX (редко — к FVIII и FIX) и нейтрализует или угнетает его прокоагуляционную активность, а также стимулирует дополнительное продуцирование антител. В результате происходит рост активности ингибиторных антител в циркулирующей крови пациента, что лабораторно проявляется повышением титра ингибиторов (рис.1).Происходит инактивация факторов свертывания крови, что не позволяет проводить адекватную факторную терапию. Клинически это проявляется отсутствием или недостаточностью гемостатического ответа на лечение препаратами факторов свертывания крови, применяемыми в рекомендованных протоколами лечения гемофилии дозах.Тяжесть течения гемофилии усиливается, а кровотечения приобретают малоконтролируемый характер [2]. В связи с трудностью контроля эпизодов кровотечения у пациентов с ингибиторами повышается риск серьезных эпизодов кровотечений, в частности суставов.Патологические процессы, возникающие в суставе вследствие кровоизлияния, влияющие друг на друга, могут происходить параллельно или последовательно и приводят к специфическому поражению суставов - гемофилической артропатии, которая является основной причиной инвалидизации и потери трудоспособности лиц с гемофилией.

У большинства пациентов с ИФГ ингибитор вырабатывается в течение первых 50–75 дней введения препаратов фактора с максимальным риском на 10–20-е введение.Это означает, что ингибиторы в основном производятся у детей с тяжелой формой гемофилии, хотя они могут производиться в следующие годы жизни и у больных с легкой или умеренной формой, не требующих столь частого лечения. Несмотря на многолетние исследования в области гематологии, причина развития ИФГ остается до конца невыясненной.Однако развитие ингибиторов, вероятно, зависит от генетических, экологических и связанных с лечением факторов, включая семейный анамнез ИФГ, наличие серьезных дефектов гена фактора свертывания крови, этнической принадлежности больного (африканская родословная) и ранним интенсивным лечением. (особенно первыми 50 дозами) (рис. 2).Так, данные литературы свидетельствуют, что при тяжелой форме гемофилии А ингибитор развивается в среднем до 3 лет жизни, тогда как при среднетяжелой и легкой форме — ближе к 30 годам, и часто наблюдается при интенсивном лечении FVIII. Распространенность ингибиторов в популяции больных гемофилией А может достигать 13%, при гемофилии — до 5%.

Кроме того, на частоту развития ИФГ может влиять способ лечения пациентов с гемофилией. Так, данные литературы свидетельствуют, что профилактическое лечение связано с низшей частотой развития ингибиторов по сравнению с лечением «по требованию».Это утверждение основывается на гипотезе о том, что общий риск развития ингибиторов может отражаться уровнем сигналов, полученных иммунной системой. Соответственно, можно предположить, что лечение «по требованию» может привести к более частому развитию ингибиторов по сравнению с профилактическим лечением. Так, в исследовании M.Morado и соавторов на примере 50 детей с тяжелой формой гемофилии А продемонстрировано, что у 15 (79%) из 19 детей, лечившихся «по требованию», производились ингибиторы до FVIII, по сравнению с 31 лечением.Результаты другого исследования с участием 183 пациентов с гемофилией продемонстрировали, что у 10% пациентов группы, участники которой получали профилактическое лечение, развивались ингибиторы по сравнению с 45% пациентов группы лечения «по требованию»[4].

ИФГ обычно диагностируют, когда больной или члены его семьи замечают, что гемостатическая терапия становится менее эффективной, чем обычно.Признаками и симптомами развития ИФГ являются:

• после введения обычной дозы концентратов фактора свертывания крови кровотечение не останавливается сразу;
• назначенное в соответствии с протоколами лечение становится все менее эффективным;
• кровотечение все труднее останавливается.

Предварительный диагноз, установленный на основании признаков и симптомов, указывающих на выработку ингибиторов, необходимо подтверждать повторными лабораторными исследованиями. Также ингибитор может быть обнаружен во время планового осмотра, который проводят с целью периодической комплексной оценки состояния пациента вне обострения заболевания.Наличие ингибитора обычно подтверждается специфическим анализом крови, так называемым классическим тестом Бетезда или модификации Неймеген, который измеряет активность ингибиторов, обнаруженных в плазме крови и выражается в единицах Бетезда (БО/мл) или титре Бетезда. За 1 единицу ингибитора (БУ) принимают такое его количество, которое инактивирует 50% добавленного FVIII (IX) в 1 мл плазмы крови.Для верификации ингибитора необходимо его повторное определение с интервалом в 1 неделю, положительным считают результат>0,6 БО (при исследовании тестом Бетезда в модификации Неймегена) [5, 6].

Активность ингибитора измеряется в БО/мл и называется титром ингибитора. Чем выше титр, тем сильнее реакция ингибитора на фактор свертывания.На основе титра можно различать ингибиторы с высоким и низким титром. Соответственно, лиц с ИФГ необходимо распределять в зависимости от титра ингибитора на пациентов с низким титром/низкореагирующим и высоким титром/высокореагирующим ингибитором (таблица).

В соответствии с современными гайдлайнами, выработка ингибитора должна предусматриваться у любого больного с гемофилией, который не реагирует на обычную гемостатическую терапию. Риск возникновения ингибитора обратно пропорционален длительности заместительной терапии.Так, для ранее не леченных пациентов риск развития ИФГ составляет 30% в первые 20 дней экспозиции, тогда как у ранее лечившихся пациентов - <10% в первые 20-50, 3-5% - 50-150 и 0,3 % —>150 дней экспозиции [7] (рис. 3).Всемирная федерация гемофилии (World Federation of Hemophilia — WFH) отмечает важность регулярного скрининга ингибиторов у детей и недавно диагностированных взрослых между первой и 50 дозой. Даже после того, как больные получат свою 50-ю дозу, они должны проверяться хотя бы 2 раза в год, пока не получат 150–200 доз, и хотя бы 1 раз в год после этого.Тестирование на ингибиторы должно проводиться повторно перед любыми инвазивными хирургическими операциями.

Рекомендации по проведению тестирования на ингибитор:

• перед плановыми инвазивными процедурами;
• когда клинический или лабораторный ответ на применение концентрата ниже оптимального;
• до и после замены препарата;
• через 2–3 недели после интенсивного лечения;
• ≥5 дней экспозиции или оперативных вмешательств;
• в послеоперационный период при возникновении клинически обоснованного подозрения.

Поскольку при ИФГ отсутствует ответ на традиционную гемостатическую терапию, при менеджменте пациентов этой группы важно раннее определение ингибитора с целью его эрадикации. Проведение раннего тестирования на наличие ингибитора с целью его определения и эрадикации показано:

• для взрослых с>150 дней экспозиции;
• если отсутствует ответ на заместительную терапию препаратом фактора;
• после оперативных вмешательств;
• после интенсивного лечения;
• у детей ингибитор следует проверять через каждые 5 дней до 20-го, каждые 10 между 2-м и 50-м днями экспозиции и ≥2 раза в год до 150 дней экспозиции [8].

Таблица. Распределение пациентов с наличием ингибитора в зависимости от титра

Таким образом, ИФГ является одним из наиболее серьезных осложнений заместительной гемостатической терапии гемофилии, что не позволяет проводить адекватное лечение препаратами факторов свертывания крови и осложняет тяжесть клинического течения гемофилии [9]. Своевременное выявление ингибитора позволяет провести коррекцию лечения, что способствует контролю геморрагических осложнений заболевания, предотвращению развития артропатий и улучшению качества жизни пациента.

При поддержке ООО «Такеда Украина»
VV-MEDMAT-37150

Список использованной литературы/References:

• 1. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P. et al. (2013) Руководства для управления hemophilia. Haemophilia, 19(1): e1-e47. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x
• 2. Teitel J., Berntorp E., Collins P. et al. (2007) systematic approach to controlling problem bleeds in pacients with severe congenital haemophilia A и high-titre inhibitors. Haemophilia, 13(3): 256–263.
• 3. Morado M., Виллар А., Jiménez Yuste V. et al. (2005) Prophylactic treatment effects on inhibitor risk: experience in one centre. Haemophilia, 11(2): 79-83. doi: 10.1111/j.1365-2516.2005.00921.x
• 4. Kreuz W., Gill J.C., Rothschild C. et al. (2005) Full-length sucrose-formulated recombinant factor VIII для изменения предыдущей untreated or minimally treated young children with severe haemophilia A: результаты международной клинической investigation. Thromb. Haemost., 93(3): 457-467. doi: 10.1160/TH03-10-0643
• 5. Astermark J. (2015) FVIII inhibиторы: pathogenesis and avoidance. Blood, 125(13): 2045-2051. doi: 10.1182/blood-2014-08-535328
• 6. Накар C., Manco-Johnson MJ, Lail A. et al. (2015) Проблема иммунной tolerance induction at inhibitor diagnosis regardless titre mai increase overall success in haemophilia A complicated by inhibitors: experience of two US. центров. Haemophilia, 21(3): 365–373.
• 7. Wight J., Paisley S. (2003) Эпидемиология inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia, 9: 418–435.
• 8. Коллинс П., Баудо Ф., Хут-Кюхне А. и другие. (2010) Консенсус отличий для diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. BMC Res. Notes.
• 9. Scalone L., Mantovani L.G., Mannucci P.M. et al. (2006) Качество жизни является посвящённым ортопедическому status в haemophilic patients with inhibitors. Haemophilia, 12(2): 154-162. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01204.x

Поступила в редакцию/Received: 14.01.2021

Принято к печати/Accepted: 27.01.2021

Пройти тест