Особенности проведения факторной терапии у детей с гемофилией

УДК 616.151.5

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197891

Согласно статистическим данным за 2017 год, на диспансерном учете в Украине состояли 2 тыс. пациентов с гемофилией и болезнью Виллебранда, из которых 27% — дети. Тяжелая форма гемофилии составляет 60–70% всех случаев заболевания [1].Большинство больных гемофилией — мужчины, однако известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца, больного гемофилией, и матери — носителя гена[2].

Клиническая картина гемофилии характеризуется наличием спонтанных, длительных кровотечений, кровотечений в мышцах и суставах и развитием гемофилической артропатии.При этом даже одно кровотечение может быть связано с риском для пациента. Данные литературы свидетельствуют, что при однократном внутричерепном кровоизлиянии риск летального исхода составляет 20% [3].Кровоизлияния в суставы возникают значительно чаще по сравнению с внутричерепными кровоизлияниями и запускают каскад биологических реакций, которые в дальнейшем могут привести к развитию прогрессирующей деструкции сустава и в результате — к деформирующей артропатии. Показано, что даже незначительное кровотечение в сустав может вызвать необратимые прогрессирующие структурные изменения в нем [4].Согласно результатам другого исследования, количество суставных кровотечений напрямую связано с повреждением суставов. Так, на примере 15 пациентов с гемофилией продемонстрировано, что 4 гемартрозов за год ассоциированы с развитием артропатии, что в дальнейшем приведет к инвалидизации пациента [5, 6].При этом качество жизни у пациентов с гемофилией, не имеющих никакого кровотечения в течение года, практически соответствует качеству жизни здоровых людей.

Вопрос эффективного лечения пациентов с гемофилией стоит очень остро. Сегодня основным методом лечения гемофилии является применение заместительной терапии концентратами факторов свертывания FVIII при гемофилии А и FIX - гемофилии В.

При менеджменте пациентов с гемофилией перед врачом стоит задача остановить кровотечение и предотвратить его рецидивы.Адекватная гемостатическая терапия — основной метод лечения и профилактики геморрагических осложнений у больных гемофилией, современная стратегия которой представлена:

• заместительной факторной гемостатической терапией;
• применением препаратов с шунтирующим механизмом действия;
• нефакторную терапию (табл. 1).

Таблица 1.Факторная и нефакторная терапия гемофилии

Современная тактика лечения гемофилии представлена ​​несколькими подходами, включающими лечение «по требованию» (экстренное лечение), лечение в домашних условиях и профилактическое лечение. Каждый из подходов имеет свои особенности. Так, лечение «по требованию» характеризуется тем, что препараты вводят в условиях медицинского учреждения по факту развития кровотечения.Лечение в домашних условиях применяется при нетяжких геморрагических кризах и составляет введение фактора вне медицинского учреждения без наблюдения медицинского персонала (лечение проводят члены семьи больного после обучения правилам введения препаратов). Профилактическое лечение характеризуется тем, что препараты вводят «заранее», с целью предотвращения развития кровотечений.Согласно имеющимся данным, профилактическая терапия является основным направлением терапии у пациентов в возрасте <17 лет, тогда как среди взрослого населения преобладает терапия «по требованию», хотя мы должны стремиться к проведению профилактической терапии всем больным гемофилией независимо от возраста.

До 1960-х годов при лечении пациентов с гемофилией применяли цельную кровь или замороженную плазму крови.После разработки метода криопреципитации в 1966 г. зарегистрирован первый препарат FVIII, который получали из плазмы крови доноров, а затем лиофилизированный концентрат FVIII, что существенно упростило лечение пациентов с гемофилией А.После внедрения диагностических тестов на вирусы гепатита С и иммунодефицита человека начали применять вирусинактивированный концентрат FVIII, а клонирование гена FVIII инициировало появление первого рекомбинантного FVIII.Сегодня для профилактики и купирования кровотечений при гемофилии имеется большой выбор препаратов: плазменные, рекомбинантные, концентраты FVIII, rFVIIa и концентраты с длительным периодом полувыведения. В последние годы активно изучают возможности применения моноклональных антител и генных препаратов в лечении больных гемофилией.

История внедрения профилактической терапии к клинической практике лечения пациентов с тяжелой формой гемофилии начинает свой отсчет с 1976 года, когда в Швеции впервые был применен этот подход.Профилактическая терапия основывается на наблюдении, что больные со среднетяжелой формой гемофилии с уровнем фактора свертывания крови 1 МЕ/дл редко испытывают спонтанные кровотечения и имеют более высокие шансы на сохранение функции сустава по сравнению с пациентами с тяжелой формой.Соответственно учеными выдвинута гипотеза, что контроль уровня фактора крови в пределах 1% может быть эффективной стратегией лечения гемофилии. Эта концепция подтверждена рядом клинических исследований и с 1990 г. внедрена, как терапия первой линии детей с тяжелой формой гемофилии, а с начала 2000-х годов профилактическую терапию начали внедрять и для лечения взрослых пациентов [7, 8].Сегодня профилактическая терапия является общепризнанным стандартом лечения детей с тяжелой формой гемофилии[9].

Профилактическая терапия позволяет минимизировать инвалидизацию пациентов с гемофилией или вовсе избежать ее и позволяет пациентам жить полноценной жизнью. Современные рекомендации регламентируют начинать профилактическое лечение после первого гемартроза в раннем детском возрасте.При тяжелом течении заболевания рекомендуют продолжать лечение как можно дольше, независимо от возраста пациента [10]. Сегодня профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови - необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии.Существует четыре вида профилактической терапии: первичная, вторичная, третичная и периодическая (табл. 2) [11]. Первичная профилактика характеризуется регулярным введением концентратов с целью профилактики кровотечений. Вторичная профилактика назначается пациентам с признаками поражения суставов и направлена ​​на снижение прогрессирования гемофилической артропатии.Результаты проспективного открытого рандомизированного исследования SPINART продемонстрировали, что у пациентов с тяжелой формой гемофилии А на фоне рекомбинантной терапии FVIII (rFVIII) наблюдали уменьшение годового количества гемартрозов на 93% по сравнению с лечением по необходимости (рис.9).

Таблица 2.Виды профилактической терапии гемофилии

Рисунок.Снижение частоты гемартрозов на фоне вторичной профилактики

Профилактическая терапия существенно улучшает долгосрочный клинический прогноз по сравнению с лечением «по требованию».Так, данные литературы свидетельствуют, что профилактическая терапия значительно снижает частоту кровотечений и возникновение артропатий, может снизить потребность в госпитализации и ортопедических хирургических вмешательствах, улучшить качество жизни пациентов [12].Таким образом, Всемирная организация здравоохранения, Всемирная федерация гемофилии (World Federation of Hemophilia — WFH) и национальные организации многих стран одобрили назначение ранней профилактической терапии как стандарт лечения детей с тяжелой формой гемофилии и рекомендуют продолжение профилактической терапии у взрослого .

Сегодня в системе здравоохранения все более актуальными становятся вопросы персонификации терапии и лечения гемофилии не является исключением. Так, международные общества отмечают важность индивидуализированного подхода к профилактическому лечению пациентов с гемофилией.Этот подход основан на таких критериях/принципах менеджмента, как индивидуальный фармакокинетический профиль, масса тела, фенотип кровотечения, уровень физической активности, поражение суставов и приверженность лечению.Персонифицированный подход к терапии способствует повышению приверженности пациента к лечению, позволит контролировать фармакокинетические параметры, а также проводить обоснованную коррекцию терапии. Таким образом, профилактическая терапия не только значительно снижает частоту кровотечений и предотвращает наступление артропатий по сравнению с лечением «по требованию», но и повышает качество жизни и улучшает социализацию пациентов.

Список использованной литературы/References:

• 1. IFAK (2018) Hemophilia. Situational analysis of problems in Ukraine.
• 2. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P. et al.(2013) Руководства для управления hemophilia (WFH). Haemophilia, 19: e1-e47. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x
• 3. Witmer C., Presley R., Kulkarni R. et al. (2011) Associations между intracranial haemorrhage and prescripted prophylaxis в большой cohort haemophilia patients в США. Br. J. Haematol., 152(2): 211-216. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08469.x
• 4. Gringeri A., Ewenstein B., Reininger A. (2014) burden of bleeding in haemophilia: is one bleed too many? Haemophilia, 20(4): 459-463. doi: 10.1111/hae.12375
• 5. Carcao M., Srivastava A. (2016) Factor VIII/factor IX prophylaxis for severe hemophilia. Semin. Hematol., 53(1): 3-9. doi: 10.1053/j.seminhematol.2015.10.006
• 6. Funk M.B., Schmidt H., Becker S. et al.(2002) Модифицированный magnetic resonance имеящий показатель compared with ortopaedic and radiological scores для avaluation of haemophilic arthropathy. Haemophilia, 8(2): 98-103. DOI: 10.1046/j.1365-2516.2002.00585.x.
• 7. Нилсон И.М., Хеднер У., А. А. А. (1976) Haemophilia prophylaxis in Sweden. Acta Paediatr., 65(2): 129-135. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1976.tb16525.x
• 8.Rodriguez N.I., Hoots W.K. (2010) Advances in hemophilia: experimental aspects and therapy. Hematol. Oncol. Clin. Северная Ам., 24(1): 181-198. doi: 10.1016/j.hoc.2009.11.003
• 9. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro A.D. et al. (2007) Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N. Engl. J. Med., 357(6): 535-544. doi: 10.1056/NEJMoa067659
• 10. Berntorp E., Astermark J., Björkman S. et al. (2003) Consensus perspectives on prophylactic therapy for haemophilia: summary statement. Haemophilia, 9(Suppl. 1): 1-4. doi: 10.1046/j.1365-2516.9.s1.17.x
• 11. Fischer K., van der Bom JG, Mauser-Bunschoten E.P. et al.(2002) Эффекты предъявления физиологических последствий на долгосрочной обстановке в пациентах с severой hemophilia. Blood, 99(7): 2337-2341. doi: 10.1182/blood.v99.7.2337
• 12. Oldenburg J. (2015) Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. Blood, 125(13): 2038-2044. doi: 10.1182/blood-2015-01-528414
• 13. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for Management of Hemophilia, 3^rd ed.

Поступила в редакцию/Received: 11.01.2021

Принято к печати/Accepted: 27.01.2021 год

Пройти тест