Перспективные препараты для лечения COVID-19

COVID-19 относится к бета-коронавирусам (Beta-CoV) наряду с острым респираторным синдромом коронавируса человека (SARS HCoV) и ближневосточным коронавирусным респираторным синдромом (MERS HCoV). В настоящее время известны 6 коронавирусов, кроме COVID-19, циркулирующих среди населения: 229Е и NL63 относятся к альфа-коронавирусам; OC43, HKU1 – возбудители атипичной пневмонии; SARS HCoV и MERS HCoV- относятся к Beta-CoV и являются наиболее агрессивными вирусами. По данным ВОЗ, смертность от SARS HCoV составляет 10%, а от MERS HCoV – 36%.

HCoV-положительный одноцепочечный РНК-вирус, характеризующийся двумя белками: структурным (нуклеокапсид, матрикс и т.п.) и неструктурным (РНК-зависимая РНК-полимераза - RdRp). RdRp является важнейшим ферментом в жизненном цикле РНК-вирусов, включая коронавирусы (CoVs), вирус Зика (ZIKV) и вирус гепатита С (HCV).

18 февраля 2020 г. в Китае начато несколько исследованийin vitro и клинических исследований первого, одобренного Национальным управлением по лекарственным средствам, препарата фавилавир в провинции Чжэцзян. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило следующие противовирусные препараты прямого действия: софосбувир, рибавирин, применяемые против RdRp вируса гепатита С. Эти препараты являются производными нуклеотидов, конкурирующих с физиологическим нуклеотидом за активную. Кроме того, известно о большом количестве попыток разработки ингибиторов вирусных РНК зависимых РНК-полимераз для борьбы с вирусами. Полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС50) для рибавирина против COVID-19 составляет 109,5 мкг, в то время как его концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) в борьбе с вирусом Денге составляет 8 мкг; для софосбувира концентрация — 4 мкг против вируса Зика, ремдесивир (EC90) — 1,76 против COVID-19 in vitro. Согласно данным FDA, специфической терапии для лечения SARS-CoV-2 нет; научно подтвержденной и проверенной терапии пока нет, а препараты проходят клинические испытания. Все лекарственные средства, которые могут иметь потенциальную эффективность против COVID-19, можно разделить на следующие группы.

Противомикробные средства с потенциальной активностью по SARS-CoV-2

Хлорохин

Классификация: противомалярийные

Обоснование использования: хлорохин обладает in vitro активностью против SARS-CoV-2 и может обладать иммуномодулирующими свойствами

Механизм действия: ингибирование вирусных ферментов или процессов, связанных с RdRp, гликозилированием вирусного белка, переноса частиц вируса и его высвобождения. Другие механизмы могут также включать в себя ингибирование клеточных рецепторов ACE2, процессы окисления на поверхности клеточной мембраны, блокируя синтез вируса и обеспечивая высвобождение цитокинов.

Исследование: доклинические исследования in vitro демонстрируют активность хлорохина по отношению к SARS-CoV-2, имеющиеся наблюдения по потенциальной эффективности по ингибированию обострения пневмонии у пациентов с SARS-CoV -2.

Побочное действие: риск развития сердечной аритмии, повреждение сетчатки глаза и т.д.

Гидрохлорохин

Классификация: противомалярийные

Обоснование применения:гидрохлорохин обладает in vitro активностью против SARS-CoV-2 и может обладать иммуномодулирующими свойствами.

Механизм действия: см. выше.

Исследования: доклинические исследования in vitro демонстрируют активность хлорохина в отношении SARS-CoV-2; одно исследование in vitro предположило более высокую эффективность гидрохлорохина по сравнению с хлорохином.

Значения EC50 были выше 100 мкг за 24 ч и 18,01 мкг — 48 ч (хлорохин).

Значение EC50 - 6,25 мкг за 24 часа и 5,85 мкг - за 48 час. (гидрохлорохин).

Лопинавир, ритонавир

Классификация: ингибиторы ВИЧ-1- и ВИЧ-2-протеаз

Обоснование использования: исследованияin vitro демонстрируют активность против SARS-CoV-2 и MERS-CoV.

Механизм действия: ингибируют ключевой фермент, необходимый для коронавирусной репликации. Таким образом, происходит супрессия коронавирусной активности.

Исследование: не было различий между группой пациентов, применявших лопинавир и ритонавир в течение 14 дней, и той группой, которые проходили лечение без этих лекарственных средств. Смертность в течение 28 дней в двух группах пациентов была одинаковой.

Побочное действие: риск развития сердечной аритмии, осторожное назначение пациентам с болезнью печени или гепатитом.

В английском медицинском журнале опубликована статья по испытанию лопинавира/ритонавира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Выводы неутешительны: у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19 при лечении лопинавиром/ритонавиром не выявлено никаких преимуществ, выходящих за рамки стандартной помощи. Последующие испытания могут подтвердить или исключить возможность получения положительных результатов лечения этими препаратами.

Ремдесивир является новым противовирусным препаратом класса нуклеотидных аналогов и первоначально разработан для лечения лихорадки Эбола. Относится к ингибиторам вирусных РНК-зависимых РНК-полимераз.

Обоснование применения:это противовирусный препарат широкого спектра действия с доказанной в ходе исследований in vitro активностью против коронавирусов. Ремдесивир является монофосфорамидным предшественником ремдесивира – трифосфата (RDV-TP) и играет роль ингибитора RdRps.

Исследование: ремдесивир назначали многим пациентам с подтвержденным COVID-19 в США, Европе и Японии. В ходе клинических исследований этот препарат продемонстрировал высокую активность в борьбе с коронавирусом.

EC50 для ремдесивира составляет 0,77 мкг.

CC50 (полуцитотоксическая концентрация) — более 100 мкг.

SI (селективный индекс) – более 129,87.

Согласно полученным данным, ремдесивир угнетает активность 2002 SARS-CoV, MERS-CoV, а также CoV летучих мышей, способных к репликации эпителиальных клеток человека и проникновению через CoV-рецепторы. На моделях мышей продемонстрирована профилактическая и терапевтическая активность против 2002 г. SARS-CoV. Не обнаружено резистентных мутаций.

Поддерживающая терапия включает применение азитромицина, который относится к противомикробным макролидам и способен выступать как иммуномодулятор. В частности, он выступает иммуномодулятором при воспалении легких, может смягчить и уменьшить выраженность воспалительной реакции, а также уменьшить чрезмерную продукцию цитокинов, связанных с вирусными респираторными инфекциями. Тоцилизумаб — интерлейкин-6, рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 человека. Участвует в стимуляции секреции Ig, активации Т-клеток.

Информация о фармакотерапииSARS-CoV будет обновляться по мере поступления новых результатов клинических исследований.

• Smith T., Pharm D., Bushek J. et al. (2020) COVID-19 Drug Therapy – Potential Options (https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007 /988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf).
• Elfiky A. (2020) Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19
  (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520302253).

Екатерина Приходько-Дыбская