Новая мишень терапии острого миелоидного лейкоза

Генетические факторы в патогенезе острого миелолейкоза

Острый миелоидный лейкоз - одна из наиболее распространенных форм острого лейкоза - характеризуется увеличением числа злокачественных миелоидных клеток-предшественников за счет зрелых клеток крови.Согласно данным статистики, 5-летняя выживаемость пациентов с установленным диагнозом при данном заболевании составляет всего 25%. Это определяет острую необходимость в уточнении патогенетических основ указанного типа онкологического процесса и разработке новых подходов в терапии заболевания.

Ранее было известно о наличии мутаций гена, кодирующего фактор транскрипции C/EBPα, у 10–15% пациентов с диагнозом гострого миелоидного лейкоза. Также установлено, что N-конечные мутации CEBPA вызывают абляцию локуса C/EBPα, не влияя на экспрессию более короткой онкогенной изоформы, известной как p30.Тем не менее механистическая база инициации онкологического процесса, триггером которого выступает p30, оставалась неясной.

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками Института исследований рака имени Людвига Больцмана (Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research), Австрия, и Института биохимии Университета ветеринарной медицины (Institute for Medical Biochemistry, University of Veterinary Medicine), Австрия, представлен мишень терапии острого миелоидного лейкоза.

Авторам исследования удалось доказать, что активность мутированного онкогенного белка C/EBPα зависит от функциональности эпигенетического хелпера — комплекса гистонметилтрансферазы MLL1. Согласно результатам лабораторной диагностики, функциональное нарушение комплекса MLL1 являлось триггером деградации онкогенных клеток с мутациями C/EBPα. При этом терапия с применением ингибиторов указанных процессов устраняла блок дифференцировки раковых клеток, восстанавливая физиологическую стадийность дифференциации клеток крови. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Leukemia» 24 января 2019 г.

Злокачественная изоформа фактора клеточной дифференциации

Ранее было известно, что фактор транскрипции CCAAT – энхансер, связывающий белок альфа-С/EBPα – является важным регулятором дифференциации клеток крови, контролирующим критические этапы клеточного созревания. Однако у 10–15% всех пациентов с острым миелоидным лейкозом ген CEMPA содержит мутации, препятствующие формированию правильной изоформы белка. Согласно данным исследования, взаимодействие мутированного белка с эпигенетическим регулятором – комплексом MLL1 – формирует специфическую уязвимость онкоклеток, несущих мутацию CEBPA. Установлено, что при функциональном блокировании комплекса MLL1 онкоклетки деградировали. Основываясь на этом, ученые пришли к заключению о том, что целенаправленноеингибированыеMLL1 в клетках, несущих указанную мутацию, может стать потенциальным решением вопроса о путях коррекции процесса дифференциации клеток.

Комментируя работу, руководитель исследования Луиза Шмидт (Luisa Schmidt) отметила: «У пациентов с острым миелоидным лейкозом большинство мутаций отмечается в N-концевой части гена CEMPA. Это основная причина синтеза усеченных форм белка C/EBPα — изоформы p30, определяющей терминацию дальнейшей дифференцировки клеток крови и, таким образом, являющейся потенциальным триггером лейкемии».

Вариант онкогенного белка C/EBPα p30, который избыточно продуцируется в результате мутации, предполагает эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов в онкоклетках. Известно, что эпигенетические процессы служат одним из механизмов контроля экспрессии генов. В данном исследовании показано, что изоформа C/EBPα p30 также взаимосвязана с подобными процессами регуляции паттернов экспрессии генов лейкозных клеток. Авторами продемонстрировано, что указанный онкогенный вариант формирует связь с промоутерами определенных генов и блокирует хроматин-модифицирующие комплексы, включая гистонметилтрансферазы. Одним из сопряженных факторов выступает комплекс MLL1, необходимый для активации транскрипции и, как установлено, играющий ключевую роль в процессах дифференциации гемопоэтических стволовых клеток.

Используя комбинацию биохимического, генетического и фармакологического подходов, исследователям удалось показать, что комплекс гистонметилтрансферазы MLL1 является критическим звеном патогенеза острого миелоидного лейкоза при наличии мутаций типа CEB. В геномном исследовании взаимодействий белок–ДНК установлено, что паттерн связывания изоформы C/EBPα p30 перекрестно взаимосвязан с комплексом MLL1. Описанное взаимодействие двух факторов в дальнейшем подтверждено результатами дополнительных биохимических исследований.

Практические перспективы применения теоретических данных

Кроме того, прицельное изучение функций комплекса MLL с применением генно-инженерной технологии CRISPR/Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 свидетельствовало, что деление клеток, несущих мутации CEBPA, непосредственно зависит от правильности сборки и закрепления хроматина в комплексе MLL1. В соответствии с этими результатами онкоклетки с мутациями CEBPA проявляли высокую чувствительность к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Блокирование комплекса MLL1 нарушало пролиферацию и способствовало деградации онкоклеток с мутациями CEBPA. Обработка CEBPA-мутированных клеток ингибиторами комплекса MLL1 способствовала реверсии блока дифференцировки раковых клеток и восстанавливала процессы нормальной дифференциации клеток крови. Резюмируя результаты проведенного исследования, авторы отметили, что полученные результаты во многом расширяют представления о механизмах патогенеза одного из наиболее агрессивных онкологических заболеваний крови, острого миелоидного лейкоза, указывая на роль AML-мутации CEBPA и идентифицируя MLL1 как потенциальная мишень в терапии острого миелоидного лейкоза.

Подписывайтесь на нашTelegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страницуFacebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Schmidt L., Heyes E., Scheiblecker L. et al. (2019) CEBPA-mutated leukemia является sensitive to genetic and farmacological targeting of MLL1 complex. Leukemia, Ян. 24. DOI: 10.1038/s41375-019-0382-3 [Epub. ahead of print].
• University of Veterinary Medicine — Вьенна (2019) New therapy for aggressive blood cancer discovered. ScienceDaily, Feb. 13.

НатальяСавельева-Кулик