Взаимосвязь хромосомной нестабильности и процесса метастазирования

Известно, что хромосомная нестабильность рассматривается в качестве основной характеристики онкологического процесса как результата непрерывных ошибок всегрегации хромосом при митозе.Однако, несмотря на то, что хромосомная нестабильность и представляется основным фактором развития опухоли, все же ее роль в процессах метастазирования оставалась неясной.

В новом исследовании, опубликованном в журнале «Nature» 17 января 2018г., сообщается, что процесс опухолевого метастазирования, представляющий миграцию клеток из первичной опухоли с образованием отдаленных очагов, может быть результатом перманентного поступления ДНК в цитозоль опухолевой клетки вне основного ядра.

В ходе исследования авторам удалось проследить сложную цепь событий, развивающихся вследствие хромосомной нестабильности— распространенной особенности раковых клеток, в которых постоянные нарушения митотической последовательности приводят к образованию дочерних клеток с неравным содержанием ДНК.Так, применяя модели рака молочной железы и легкого, ученые обнаружили, что хромосомная нестабильность вызывает изменения в клетках, в дальнейшем инициирующие метастазирование.

Ведущий автор работы Самуэль Бахум (Samuel Bakhoum) отметил: «Было показано, что хромосомная нестабильность может вызывать перемещение ДНК за пределы ядер опухолевых клеток.А это, в свою очередь, может приводить к развитию хронического внутриклеточного воспалительного ответа и, таким образом, позволяет расширять ареал распространения опухолевого роста». Ученые подчеркнули, что инициация процессов метастазирования, как правило, приводит к летальным исходам в 90% случаев.Поэтому ценность результатов проводимой работы определяется потенциальной возможностью разработки новых терапевтических воздействий.

В предыдущих исследованиях проследена взаимосвязь между хромосомной нестабильностью и процессами метастазирования, однако причина подобной зависимости оставалась неизвестной.Исходная гипотеза нынешнего научного проекта заключалась в том, что хромосомная нестабильность приводит к генерации множества генетически разнообразных опухолевых клеток и эволюционный принцип отбора обусловливает выживание клеток, обладающих свойствами распространения и формирования отдаленных очагов опухолевого роста.

Лабораторным животным в условиях эксперимента вводили взвесь клеток, отличающихся хромосомной неустойчивостью. После чего установлено, что уровень распространения таких клеток и формирование ими новых очагов роста значимо выше по сравнению с опухолевыми клетками, в которых направленно подавлялась хромосомная нестабильность.При этом оба набора раковых клеток были идентичными по числу аномальных хромосом, что указывало на непосредственную значимость хромосомной неустойчивости как причины метастазирования.

В последующем после проведения исследования активности генов в двух наборах опухолевых клеток установлено, что в линии с выраженной хромосомной нестабильностью отмечалась аномальная активация более чем 1500 генов, прежде всего вовлеченных в развитие воспалительного процесса и иммунного ответа.Учитывая то, что изучались линии опухолевых клеток in vitro, то есть исключалось наличие каких-либо иммунных клеток рядом, исследователи акцентировали внимание на вопросе о том, какие же факторы могли послужить направляющим звеном каскада воспалительных реакций.

В параллельных исследованиях ранее выявлено, что хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут перемещаться из клеткового ядра в цитозоль, после чего происходит их инкапсуляция с формированием микроядер вне основного ядра.Тем не менее микроядра характеризуются тенденцией к разрыву, что вновь способствует выходу ДНК в цитозоль, а это интерпретируется клеточными механизмами контроля как признак вирусного инфицирования, при котором обычно и происходит высвобождение ДНК в цитоплазму клетки при первичной атаке.При этом известно, что в клетках организма человека для борьбы с подобным типом вирусного поражения в процессе эволюции был выработан молекулярный защитный механизм, активирующий систему cGAS-STING— цепь противовоспалительных противовирусных программ.В новом же исследовании ученые получили экспериментальное подтверждение тому, что в клетках, отличающихся хромосомной нестабильностью, наблюдается повышенное содержание цитозольной ДНК наряду с признаками хронической активации противовирусных белков cGAS-STING.При этом снижение уровней cGAS-STING уменьшало выраженность воспалительного ответа и обмежало метастатический потенциал других агрессивных опухолевых клеток при введении их лабораторным мышам.

Известно, что в здоровой клетке каскад противовирусных реакций в ответ на поступление ядерной ДНК в цитоплазму скоро приведет к смерти клетки.Однако исследователи обнаружили, что в опухолевых клетках происходит ингибирование летальных элементов ответа cGAS-STING наряду с активацией других звеньев указанной системы, что позволяет реализовать цели мобилизации и расширения зон опухолевого роста в пределах организма.

Комментируя работу, С.Бахум отметил, что наблюдаемые явления позволяют сравнивать действия опухолевых клеток с реагированием определенных видов иммунных клеток, которые обычно активируются инфекционными агентами. При этом функционирование опухолевых клеток отличается быстрым переходом на программу инфекционного реагирования или сценарий патофизиологических реакций в условиях травматических повреждений в организме.Таким образом, можно предположить, что раковые клетки участвуют в моделировании определенной формы летальной иммунной мимикрии.

По оценкам ученых, основанных на недавних исследованиях свойств метастатических опухолей, около половины случаев метастазирования могут развиваться по описанному механизму.Перспективы будущих исследований авторы проекта видят в изучении стратегий возможного блокирования процесса метастазирования.

• Bakhoum S.F., Ngo B., Laughney A.M. et al. (2018) Chromosomal instability drives metastasis через cytosolic DNA response. Nat., Jan. 17 [Epub. ahead of print].
• Weill Cornell Medical College (2018) How cancer metastasis happens: Researchers reveal a key mechanism. Sci. Bul., Jan. 19 (https://sciencebulletin.org/archives/19468.html).

Наталья Савельева-Кулик