Резюме. В модели на лабораторных животных раскрыт вероятный патогенез влияния судорожной активности на развитие долговременного когнитивного дефицита.
Несмотря на общепризнанные данные о наличии взаимосвязи между судорожной активностью, дисфункциями памяти и другими когнитивными нарушениями у пациентов с болезнью Альцгеймера, патогенез указанного процесса оставался неизвестным.В исследовании, опубликованном в издании «Nature Medicine» 16 октября 2017 г., авторы представили новый взгляд на механизм, потенциально объясняющий модель развития долговременного когнитивного дефицита даже вследствие редких эпизодов судорожной активности.Исследователи выразили уверенность в том, что вопреки результатам, полученным при моделировании указанных состояний у лабораторных животных, выводы работы смогут расширить клинико-патогенетические представления о подобных взаимосвязях и результате привести к разработке стратегий уменьшения выраженности при эпилепсии.
В поисках ответа на вопрос о том, почему редкие приступы судорожной активности могут приводить к стойким изменениям памяти среди пациентов с болезнью Альцгеймера, ученые разработали экспериментальную модель данного заболевания у лабораторных мышей, фокусируясь при этом. центрах головного мозга, ассоциированных с памятью. В ходе работы авторы провели оценку уровней ряда белков, принимающих участие в процессах памяти и обучения. При этом обнаружено, что содержание белка deltaFosB значимо возрастает в тканях гиппокампа мышей с моделированной болезнью Альцгеймера и судорожной активностью.
Ранее было известно о взаимосвязи между протеином deltaFosB и развитием других неврологических состояний, ассоциированных с активностью областей мозга, отвечающих за формирование аддиктивных состояний. В текущем исследовании ученые установили, что после эпизода судорожной активности в гипокампе уровни протеина deltaFosB остаются неизменными в течение необычно длительного времени. Так, выявлено, что период полураспада указанного белка— время, необходимое для уменьшения количества соединения в два раза,— составил 8 дней, тогда как для большинства подобных белков описанный период преобразований длится от нескольких часов до 1–2 дней. Примечательно, что deltaFosB является транскрипционным фактором, а это означает, что его функция заключается в регуляции экспрессии других белков.
Результаты, полученные в исследовании, позволили авторам прийти к заключению, что возрастание уровня deltaFosB может служить причиной ингибирования синтеза протеинов, участвующих в механизмах памяти и обучения. Фактически обнаружено, что увеличение содержания deltaFosB сопряжено со снижением показателей других белков, таких как кальбиндин (внутриклеточный Ca2+-связывающий протеин). На последующих этапах исследования авторам удалось показать, что deltaFosB может связываться с локусом генетического контроля экспрессии кальбиндина, что в итоге подавляет синтез указанного белка.Экспериментально блокируя активность deltaFosB или инициируя экспрессию кальбиндина у животных, исследователи наблюдали оптимизацию процессов памяти. При этом искусственная стимуляция синтеза deltaFosB у здоровых мышей приводила к угнетению экспрессии кальбиндина и закономерному ухудшению памяти животных, обосновывая выдвинутую учеными гипотезу о том, что deltaFosB и кальбиндин являются ключевыми регуляторами памяти. Аналогичные изменения содержания протеинов deltaFosB и кальбиндина отмечены также в тканях гиппокампа и высочной доли головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера и эпилепсией соответственно.
В целом, несмотря на то, что выводы об обратной зависимости между активностью указанных белков предварительны и требуют дополнительных обоснований, полученные результаты открывают новые возможности воздействия на дисфункции памяти и другие когнитивные нарушения у лиц с болезнью Альцгеймера. Кроме того, знание того, что уровни deltaFosB и кальбиндина являются достоверными маркерами активности функций гиппокампа и процессов памяти, открывает возможность непосредственного учета этих показателей в оценке клинических методов лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и другими патологическими состояниями, ассоциированными.>
- Baylor College of Medicine (2017) Mechanism explains how seizures может lead to memory loss. ScienceDaily, Окт. 16 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171016144729.htm).
- You J.C., Muralidharan K., Park J.W. et al. (2017) Epigenetic suppression of hippocampal calbindin-D28k by ΔFosB drives seizure-related cognitive deficits. Nat. Med., октябрь. 16 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик