Резюме. Алгоритм действия врача при медикаментозной аллергии на вторичном звене.
Среди факторов риска особое значение придается воздействию вирусных инфекций, а также ряду патологических состояний (легочный кистофиброз), которые могут влиять на проявление аллергической реакции, что необходимо учитывать в клинической практике.Важная роль отведена также ацетилсалициловой кислоте и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые сегодня применяют у пациентов кардиологического профиля.
Клинические проявления МА рассматриваются врачами-аллергологами, врачами-аллергологами детскими и врачами других специальностей относительно иммунологических механизмов как с позиции необходимости понимания (установление типа реакции гиперчувствительности по клиническим проявлениям, что определяет как диагностическую, так и лечебную тактику), так и необходимости введение в клиническую практику простых, но эффективных критериев диагностики аллергических реакций на ЛС со стороны кожи и дыхательных путей, системных проявлений (которые позволяют определить тип иммунологической реакции), а также вспомогательных лабораторных данных in vitro.>
Диагностика
Детально собранный анамнез является важным первым шагом на пути к точной диагностике медикаментозно-индуцированной реакции. Он должен включать сведения о ЛС (доза, способ и сроки введения) вместе с природой/характеристикой, временем начала, особенностями развития (прогрессии) и исчезновения симптомов.
Этап формирования подозрения на медикаментозную аллергию
Роль антигена (АГ) при МА могут выполнять практически любые ЛС, но среди них есть ЛС с более и менее выраженными сенсибилизивными свойствами. По данным литературы и нашим собственным данным, чаще всего МА вызывают:
- антибиотики (среди них преобладают бета-лактамные) — 40–50%;
- сульфаниламиды (до 40%);
- анальгетики (до 26%);
- местные анестетики;
- препараты, содержащие йод и бром;
- вакцины;
- сыворотки;
- препараты витаминов.
Понятно, что структура медикаментозных аллергенов постоянно меняется, поскольку претерпевает изменения технология лечения пациентов с различными заболеваниями.
Отметим, что характерных для определенного ЛС клинических проявлений побочных медикаментозных аллергических реакций не существует. Общеизвестно также их возникновение при применении ЛС, имеющих общие аллергенные детерминанты.
Важна для врачей также информация о группах ЛС, при которых имеются перекрестные аллергические реакции.
Перекрестные аллергические реакции наблюдаются между:
1. Природными и полусинтетическими пенициллинами (бензилпенициллин, оксациллин, ампициллин, амоксициллин и др.).
2. Стрептомицин и другие аминогликозиды (неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин и др.).
3. Цефалоспоринами и группой пенициллина.
4. Тетрациклином и его производными (доксициклин и др.).
5. Производными фенотиазина и некоторыми антигистаминными препаратами (хлорпромазин и его аналоги, прометазин).
6. Йодом и всеми йодсодержащими препаратами (раствор Люголя, йодсодержащие рентгеноконтрастные средства и др.).
7. Тиамином и кокарбоксилазой.
8. Барбитуратами и их производными (фенобарбиталом и др.).
9. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства (НППЗ) и некоторые анальгезивные средства (например, между препаратами пиразолона (метамизол натрия), ацетилсалициловой кислотой и между препаратами различных подгрупп НППЗ).
10. Прокаином, лидокаином и сульфаниламидными производными, аминосалицилатом натрия.
11. Производными этилендиамина (хлоропирамина и др.) и теофиллином.
Очень важно сотрудничество врача-аллерголога/врача-иммунолога с врачом-анестезиологом на этапе обследования пациента с периоперативной МА.
Тщательное физическое обследование может помочь определить возможные механизмы, лежащие в основе неблагоприятных медикаментозных реакций, и ход дальнейшего обследования (табл.1).
| Реакция, тип | Механизм | Клинические признаки | Исследования |
|---|---|---|---|
| I | IgE-опосредованная аллергическая реакция немедленного типа | Аллергические высыпания, ангиоедема, анафилактическая реакция, бронхоспазм | Скарификационная кожная пробаВнутрикожная пробаОпределение специфических IgEПровокационная проба |
| II | IgG/M-опосредованные цитотоксические реакции | Анемия, цитопения, тромбоцитопения | Общий анализ крови/реакция Кумбса |
| III | IgG/M-опосредованные иммунные комплексы | Васкулит, лимфаденопатия, лихорадка, артропатия, сыпь, сывороточная болезнь | C3, C4, антинуклеарный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, функциональные пробы печени, мочевина и электролиты, гистология, рентгенография органов грудной клетки |
| IVa | Тh1 активируют моноцит/макрофаги через интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α | Контактный дерматит, буллезная экзантема | Апликационные кожные пробы |
| IVb | Тh2 провоцируют эозинофильные воспаления через интерлейкин (ИЛ)-5,-4,-13, эотаксин | Макулопапулезные и буллезные высыпания и т.д. | Апликационные кожные пробы |
| IVc | CD4+/CD8+—— цитотоксические клетки убивают клетки-мишени через перфорин, гранзим B, Fas-лиганд | Контактный дерматит, макулопапулезная, пустулезная и буллезная экзантема и т.д. | Апликационные кожные пробы |
| Тип IVd | T-клетки привлекают и активируют нейтрофилы через хемокины CXCL8, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор | Пустулезная ксантома | Апликационные кожные пробы |
Кожная проба уколом, так называемый кожный прик-тест, и внутрикожные пробы подтверждают IgE-опосредованный характер сенсибилизации; аппликационные пробы (патч-тесты) или отсроченные результаты внутрикожных тестов — свидетельствуют о замедленном реагировании или Т-клеточнозависимом процессе, направленном на конкретный ЛС. Однако все результаты кожных проб должны всегда интерпретироваться в рамках соответствующих клинических проявлений.
Внутрикожные тесты чаще могут вызывать системные аллергические реакции и, следовательно, должны выполняться только после проведения кожных прик-тестов опытным персоналом в условиях стационара с оборудованием для реанимации.
Сывороточная триптаза, высвобождающаяся из тучных клеток сериновая протеаза является единственным на сегодня показателем крови для диагностики острых аллергических реакций.
Клинические особенности медикаментозной аллергии (табл. 2)
- Аллергические проявления не напоминают фармакологическое действие ЛС.
- Возникают от минимального количества ЛС (иногда это следы ЛС).
- После первого контакта с ЛС должен пройти период сенсибилизации (3–5 дней) — для реакций немедленного типа с участием IgE.
- При IgE-независимых механизмах МА (цитотоксические) с участием IgG, IgM, компонентов системы комплемента и клеток крови, а также Т-клеток — период сенсибилизации может быть от нескольких дней до нескольких недель.
- МА возникает в виде классических симптомов аллергических заболеваний.
- Аллергические симптомы повторяются при последовательных/повторных введениях ЛС-аллергенов.
| Клинические проявления, которые преобладают | Удельный вес, % |
|---|---|
| Кожные | 50–70 |
| Гематологические | 20–35 |
| Респираторные | 10–15 |
| Висцеральные | 7–10 |
Виды проявлений медикаментозной аллергии
- Системные реакции: анафилаксия, сывороточная болезнь, васкулит, медикаментозная лихорадка, аутоиммунные заболевания, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса— Джонсона и DRESS-синдром и цитопения.
- Органные местные реакции: с преимущественным поражением кожи, органов кроветворения и крови, дыхательных путей, внутренних органов.
- Анафилаксия — тяжелая форма, угрожающая жизни, генерализованной или системной реакции гиперчувствительности, которая характеризуется быстрым началом с опасными для жизни нарушениями дыхания и кровообращения и обычно поражением кожи и слизистой.
Признаки и аллергические симптомы при подозрении на развитие медикаментозной аллергии в зависимости от времени клинических проявлений
Немедленные (быстрые) реакции
1. Анафилактический шок — тяжелая форма характеризующейся многосистемной реакции:
- эритемой, крапивницей или отеком Квинке;
- гипотензией и/или бронхоспазмом.
2. Крапивница или отек Квинке без системных проявлений.
3. Обострение бронхиальной астмы (например при применении НППС).
Начало обычно меньше чем через 1 час после приема ЛС в течение 12 часов (хотя предыдущий прием не всегда подтвержден).
Замедленные (небыстрые) реакции без системного привлечения
1. Поражение кожи в виде красных макул или папул (экзантемоподобных).
2. Фиксированное (контактное) поражение на коже после приема ЛС (локализованные воспаления кожи).
Начало обычно 7–10 дней после первого применения ЛС или в течение 2–3 дней после повторного приема.
Удаленные (небыстрые) реакции с системным вовлечением
1. Реакции на ЛС с эозинофилией и системными симптомами или синдром гиперчувствительности к ЛС (DHS— Drug Hypersensitivity syndrom) характеризуется: распространенными красными макулами, папулами или эритродермией, лихорадкой, лимфаденопатией, нарушением функции печени.
Начало обычно в течение 2–6 недель после первого применения ЛС или в течение 3 дней после повторного приема.
2. Токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса — Джонсона: болезненная сыпь и лихорадка (часто первые признаки); эрозии слизистой и/или кожи; пузырьки, пузыри или отторжение эпидермиса; красные макулы, пурпура или эритема.
Начало обычно через 7–14 дней после первого воздействия ЛС или в течение 3 дней после повторного приема.
3. Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP — Acute Generalised Exanthematous Pustulosis): распространенные пустулы, лихорадка, нейтрофилия.
Начало обычно через 3–5 дней после первого приема ЛС.
4. Общие расстройства, случающиеся редко при МА: экзема, гепатит, нефрит, светочувствительность, васкулит.
Неаллергические реакции (ложноаллергические)
Не имеют иммунологических механизмов, но имитируют аллергические симптомы (феномен мимикрии). Они обычно связаны с неиммунным выделением гистамина, брадикинина, активацией комплемента, индукцией синтеза лейкотриенов, что, в свою очередь, индуцирует бронхоспазм и кожные проявления.
К ¦препаратам — либераторам гистамина принадлежат:
- опиоиды;
- рентгеноконтрастные средства;
- общие анестетики и миорелаксанты (но большинство из них приводят к иммунозависимым реакциям — IgE-зависимым);
- ненаркотические анальгетики;
- плазмозаменители;
- белковые препараты;
- некоторые антибиотики (полимиксин, грамицидин, ванкомицин, цефалоспорины);
- местные анестетики;
- аденозинтрифосфат;
- спазмолитики (атропин, дротаверин);
- витамины группы В.
К активизации системы комплемента по альтернативному пути может привести применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, декстринов, протамина.
Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты могут вызвать НППС, салицилаты, тартразин.
Накопление брадикинина может произойти при лечении препаратами ингибиторов АПФ, что приводит к ангионевротическому отеку.
При использовании сульфитов образуется оксид серы, который является бронхоконстриктором.
Определение уровня триптазы в сыворотке крови по условиям анафилаксии
1. После подозреваемой анафилаксии, ассоциированной с ЛС, забрать у пациента три образца крови (первая проба - после начала оказания помощи пациенту, вторая - в течение 30-120 первых минут после развития реакции и третья - через 24 часов после развития симптомов) для определения баз .
2. Четко отметить время забора образцов крови (на всех трех образцах), взятых для определения уровня триптазы: в медицинских записях пациента и при заполнении формы заказа и собственно на пробирках-образцах.
3. В комплект для анафилаксии должны входить пробирки для забора образцов крови для определения уровня триптазы.
Действия врача
1. Оценка факторов риска развития и кофакторов МА (табл.3).
2. Сбор анамнеза.
3. Объективное клиническое исследование.
4. Дифференциальная диагностика клинических проявлений МА (табл. 4, 5).
5. Определение объема аллергологического исследования с учетом прогнозируемого механизма реакции гиперчувствительности на ЛС (рисунок).
6. Консультация других специалистов по показаниям.
7. Для проведения кожных прик-тестов и интрадермальных (внутрикожных) тестов с причинными и/или альтернативными ЛС (в зависимости от типа и тяжести форм первичной реакции) направить пациента в аллергологическое отделение или специализированный центр учреждения здравоохранения (УЗ) .
8. При реакциях немедленного типа в анамнезе — определение IgE, специфических к определенным ЛС (перечень очень ограниченный).
9. При анафилаксии — оценка уровня триптазы (базового).
медикаментозных реакций на ЛС
| Сбоку пациента | Характеристика |
|---|---|
| Возраст | Совершеннолетние лица молодого возраста более склонны к риску развития неблагоприятных медикаментозных реакций на ЛС, чем дети и пожилые люди |
| Стать | Женщины более склонны к риску развития неблагоприятных медикаментозных реакций на ЛС, чем мужчины |
| Наследственность | Атопия может провоцировать более серьезные и тяжелые реакции. Генетический полиморфизм. Сопутствующее заболевание ВИЧ, герпесвирусные инфекции (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, Г2, Г3, вирус Эпштейна - Бар, цитомегаловирус и др.), кистозный фиброз (вследствие частого применения антибиотиков) |
| Иммунный статус | Предыдущая МА или предварительная положительная аллергическая кожная проба на переносимость ЛС |
| Связанные с ЛС | |
| Химические свойства ЛС | Бета-лактамные составляющие, нервно-мышечные блокаторы, радиоконтрастные вещества, НППЗ отмечают чаще всего. Высокомолекулярные компоненты/гаптенформирующие препараты более иммуногенны |
| Способ применения | Неблагоприятные медикаментозные реакции на ЛС возникают чаще при наружном применении, чем при парентеральном/пероральном |
| Дозировка | Частое или длительное применение |
ложноаллергических и аллергических реакций на ЛС
| Признак | Виды побочных реакций | ||
|---|---|---|---|
| токсичны | ложноаллергические | аллергические | |
| Период сенсибилизации | – | – | + |
| Зависимость от дозы | + | + | – |
| Зависимость от способа ввода | + | + | – |
| Возможность возникновения от ЛС, имеющих общие антигенные детерминанты | – | – | + |
| Возможность повторения в дальнейшем | Необязательно | Необязательно | Обязательно |
| Похожи на фармакологическое действие ЛС | Часто | – | – |
| Похожие по клинике на классические проявления аллергии | – | + | + |
| Эффект антигистаминных средств | – | + | + |
| Клинические проявления | Степень тяжести | |||
|---|---|---|---|---|
| Легкий (I) | Средней тяжести (II) | Тяжелый (III) | Очень тяжелый (IV) | |
| Лихоманка | 37,5–38°С | 38–39°С | 39°С | 39°С, возможна злокачественная гипертермия |
| Поражение кожи | Генерализованная эритема, папулезно-эритематозная сыпь | Генерализованная мультиформная эритема, везикулезная сыпь, единичные были | Генерализованная мультиформная эритема с преобладанием везикулезно-буллезного поражения серозного характера. Эпидермальный некролиз до 10% | Много сливных бул со серозно-геморрагическим и гнойным содержимым. Эпидермальный некролиз>30% поверхности кожи. Симптом Никольского положительный|
| Поражение слизистой оболочки | Не отмечено | Поверхностные эрозии слизистой <30% | Ерозивне ураження>30% усіх слизових оболонок | Виразково-некротичне ураженняслизової оболонки>30% |
| Можливі кровотечі з шлунково-кишкового тракту та сечового міхура | ||||
| Ураження печінки та підшлункової залози | Не відзначено | Відзначенекороткочасне підвищення показників трансаміназ | Значні зміни показників трансаміназ, рівня білка, білірубіну, С-реактивного білка (СРБ), холестерину та ін. | Значні зміни показниківтрансаміназ, рівня білка, білірубіну, СРБ, фібриногену, холестерину та ін. |
| Можлива клініка гострої печінкової недостатності та панкреонекрозу | ||||
| Ураження сечовивідної системи | Не відзначено | Протеїнурія, гематурія (короткочасно) | Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін. | Протеїнурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін. |
| Розвиток різних ступенів ниркової недостатності | ||||
| Ураження серцево-судинної системи | Не відзначено | Не відзначено | Порушення гемодинаміки невиражені | Порушення гемодинаміки виражені, можливий розвиток анафілаксії |
| Ураження центральної нервової системи (ЦНС) | Не відзначено | Не відзначено | Клініка інтоксикаційного ураження ЦНС | |
| Клінічний аналіз крові | Лейкоцитоз до 10·109/л або нормоцитоз, паличкоядерний зсув вліво, лімфоцитопенії немає | Лейкоцитоз до 15·109/л, паличкоядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів, лімфоцитопенії немає | Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво до юних форм, токсична зернистість, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія | |
Лечение
На амбулаторному етапі проходять лікування пацієнти із проявами:
- негенералізованої кропив’янки;
- набряку Квінке легкого ступеня.
В алергологічному відділенні проходять лікування пацієнти із:
- генералізованою кропив’янкою;
- багатоформною еритемою;
- набряком Квінке середньо-тяжкого і тяжкого ступеня;
- проявами бронхоспазму;
- ГоТАР І та ІІ ступеня тяжкості.
У реанімаційному відділенні міських лікарень, алергологічного центру проходять лікування пацієнти з МА із проявами:
- набряку Квінке з локалізацією в ділянці гортані;
- ГоТАР ІІІ та ІV ступеня тяжкості;
- анафілаксії.
Действия врача
1. Надання первинної медичної допомоги при перших проявах анафілаксії.
2. Лікування МА легкого ступеня залежно від клінічних проявів згідно з чинними стандартами лікування.
3. Направити пацієнтів до алергологічного відділення із клінічними проявами МА: генералізованої кропив’янки, бронхоспазму, багатоформної еритеми, набряку Квінке, алергічного дерматиту, алергічного васкуліту, ГоТАР І, ІІ ступеня тяжкості.
4. Направити пацієнтів до реанімаційного відділення: при анафілаксії, МА із клінічними симптомами ГоТАР III, IV ступеня тяжкості.
Госпитализация
Для обстеження і лікування пацієнт із ГоТАР має бути госпіталізований у відділення, де є:
а) група підготовлених спеціалістів (лікар-алерголог, лікар — алерголог дитячий, лікар-анестезіолог та ін.), які мають відповідну підготовку і досвід роботи із пацієнтами з ГоТАР;
б) можливість провести поглиблені лабораторні дослідження і лабораторний моніторинг певних показників;
в) можливість проводити реанімаційні заходи.
Підставою для госпіталізації до алергологічного відділення є МА із проявами:
- генералізованої кропив’янки;
- багатоформної еритеми;
- набряку Квінке середньо-тяжкого і тяжкого ступеня;
- бронхоспазму;
- ГоТАР І та ІІ ступеня тяжкості.
Підставою для госпіталізації в реанімаційне відділення є МА із проявами:
- набряку Квінке з локалізацією в ділянці гортані;
- ГоТАР ІІІ та ІV ступеня тяжкості;
- анафілаксії.
Действия врача
1. Лікування МА середнього і тяжкого ступеня залежно від клінічних проявів згідно з існуючими стандартами лікування.
2. При анафілаксії — визначення рівня триптази (базового).
Подальше спостереження та обстеження
Обстеження пацієнтів із МА здійснює лікар-алерголог, лікар-алерголог дитячий ЗОЗ, що надає вторинну (спеціалізовану) або третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу в умовах стаціонару (проведення шкірного тестування).
До остаточного визначення ЛЗ, що спричинив МА, та встановлення діагнозу надати пацієнту висновок/лист з описом його побічної реакції на ЛЗ (зазначити підозрюваний ЛЗ) та рекомендаціями щодо запобігання застосуванню певних ЛЗ, а також щодо використання альтернативних ЛЗ.
Алергологічний паспорт пацієнта та браслет рекомендовано надати пацієнту лише після встановлення остаточного діагнозу, підтвердженого специфічними IgE або позитивними шкірними прик-тестами, внутрішньошкірними чи провокаційними тестами.
Провокаційні тести проводять у ЗОЗ, що надають третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, спеціалізованому центрі в умовах стаціонару.
Действия врача
1. Надати пацієнту висновок з інформацією про запобігання застосуванню ЛЗ, що раніше спричинив МА, або подібних до нього ЛЗ. Рекомендувати альтернативні ЛЗ та пояснити план дій у разі розвитку алергічної реакції.
2. З метою визначення ЛЗ, що спричинив МА, направити пацієнта до алергологічного відділення чи спеціалізованого алергологічного центру (в умовах стаціонару) для проведення шкірного провокаційного тестування.