Резюме. Антиаритмические препараты (ААП) остаются основой лечения пациентов с аритмией. Обеспечение стабильного уровня концентрации ААП в организме в течение лечения является залогом эффективного и безопасного лечения
Антиаритмические препараты (ААП) остаются основой лечения пациентов с аритмией. При тяжелых аритмиях неэффективность ААП может привести к смерти.Если уровень ААП уменьшается ниже эффективной минимальной концентрации, аритмия может рецидивировать. И наоборот, чрезмерное повышение концентрации препарата повышает проаритмический риск.
Терапевтическое окно — это уровни препарата выше минимальной эффективной концентрации, но ниже концентрации, что приводит к тяжелым побочным эффектам.Для некоторых препаратов или клинических условий терапевтическое окно может быть достаточно широким, для других же — довольно узким (узкий терапевтический индекс — ВТИ). Следовательно, при применении препаратов с ВТИ колебания уровней препарата могут иметь тяжелые последствия.
Колебания уровней препарата в сыворотке крови могут возникать при замене оригинального препарата на генерик, одного генерика на другой или генерика на оригинальный препарат.Для одобрения генерической версии оригинального препарата Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) следует продемонстрировать «химическую эквивалентность» (подобные содержание и растворимость активного вещества для оригинального и генерического препаратов) и биоэквивалентность (параметры абсорбции генерика в пределах 80–125 таких параметров оригинального препарата при одинаковых условиях исследования).Американские исследователи-кардиологи J.A. Reiffel и P.R. Kowey (2000) с целью определения реального уровня обеспокоенности врачей и рисков, связанных с заменой ААП обратились к 130 экспертам-электрофизиологам (все они являются членами Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии) с вопросами об их опыте применения генерических ААП, подробно расспрашивали события, связанные с заменой ААП, а также об их практике в отношении этих замен.
Из 130 врачей 64 предоставили ответы (необычно высокий показатель для медицинских опросов): 24 сообщили об определенных и 7 — о возможных случаях рецидива аритмии (фибрилляции желудочков — ФШ, желудочковой тахикардии — ШТ, фибрилляции предсердий ), ассоциированных с заменой ААП.
32 случая рецидива аритмии были связаны с заменой оригинального амиодарона (Кордарон®) генерическим (Pacerone), 21 случай — связан с заменами препаратов хинидина, прокаинамида или дизопирамида и 1 случай — заменой оригинального метопролола генерическим.
Среди этих 54 рецидивов 3 имели летальный исход (ФШ при замене хинидина и ЖТ — при замене прокаинамида и амиодарона). Вероятно, смертельных случаев было бы больше, если пациенты не имели имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). 5 рецидивов верифицированы с помощью провокационной пробы, о 2 — опубликовано в виде абстрактов, по крайней мере, о 3 случаях с амиодароном сообщено в FDA; при этом многие из приведенных случаев верифицированы путем определения концентраций препарата в сыворотке крови (рисунок).
Кроме того, было сообщено о 2 определенных и 5 возможных проаритмических событиях, ассоциированных с заменой ААП: 6 для ААП I класса и 1 — для амиодарона. Исследователи также отмечали рецидивы тахиаритмии, обусловленные заменой оригинального ААП генерическим: 2 – ФП и 2 – ШТ. Одно событие было связано с хинидином (и сопутствующим изменением уровня дигоксина) и три события — с заменой препарата Кордарон на Pacerone у пациентов с ИКД. Последнее событие привело к частым шокам (1 случай — из ФШ, 2 — из ЖТ), прошедшим после возобновления лечения оригинальным препаратом.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что многие электрофизиологи сталкиваются с рецидивами аритмии или проаритмией (часто роковыми), связанными с заменой ААП. В результате детального анализа установлено, что во всех этих случаях имела место замена оригинального ААП на генерический.Даже если предположить, что ни один из 66 врачей, отказавшихся пройти опрос, не наблюдал подобных случаев (что маловероятно, учитывая опыт респондентов и авторов исследования), тот факт, что 31 из 130 экспертов сообщил о 61 случае проаритмии или рецидива аритмии в ответ на замену ААП является впечатляющим и угрожающим. На национальном или международном уровне эта проблема очень важна, хотя ее реальный масштаб трудно установить вследствие трудностей определения временной связи между заменой ААП и аритмическим событием.
Поскольку наблюдение не является проспективным двойным слепым или рандомизированным исследованием, кажется, что полученные результаты не обладают достаточной силой. Однако они убедительны для практикующих врачей, включая авторов исследования, и как минимум являются поводом для дальнейшего изучения вопроса и особого клинического внимания.
Если пациент с не угрожающим жизни заболеванием получает лечение препаратом с широким терапевтическим окном, независимо от биологической эквивалентности оригинального препарата и генерика, клиническая эквивалентность может и не быть важной. Благодаря широкому терапевтическому окну уровни препарата в сыворотке крови, которые достигаются в случае химической и биологической эквивалентности, обычно эффективны и безопасны.
Если же биоэквивалентность не равна терапевтической эквивалентности у пациента с опасным для жизни заболеванием, лечимым препаратом из ВТИ, замена оригинального препарата на генерический может быть причиной летального рецидива аритмии или дозозависимого проаритмического эффекта.
Конечно, это не означает, что негативные последствия замены препарата возникнут у большинства пациентов или что не следует учитывать конкретную клиническую ситуацию. Однако понимание того, что замена ААП может повредить пациентам, очень важно, и врачи должны осознавать, что эта информация может спасти многие жизни.
MAT-UA-2000787
Ссылки:
*Адаптировано по: Reiffel J.A., Kowey P.R. (2000) Generic antiarrhythmics не является therapeutically equivalent для treatment of tachyarrhythmias. Am. J. Cardiol., 85(9): 1151–1153, A10.
КОРДАРОН®, раствор для инъекций, гидрохлорида амиодарона 50 мг/мл. РП UA/3683/01/01, приказ Минздрава Украины от 04.10.2017 г. № 1214; КОРДАРОН®, таблетки, 200 мг. РП UA/3683/02/01, приказ Минздрава Украины от 14.04.2020 г. № 882.
Редакция журнала «Украинский медицинский журнал»