Изжога: алгоритм выбора препаратов линейки Гавискон с позиций лучшей клинической практики

УДК 616.33-002.44:611.018

Печь — одно из диспептических проявлений заболеваний верхних отделов пищеварительной системы. В последние годы этому симптому уделяют особое внимание в связи с признанием его характерным в отношении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Изжога постоянно ощущает значительное количество населения.Так, по оценкам экспертов, 20–40% взрослых жителей Западной Европы и Северной Америки имеют хроническую изжогу и/или отрыжку (A Gallup Organization National Survey, 1988; Frank L. et al., 2000; Agreus L. et al., 2 ;Fedorak RN et al., 2010). За этими процентами стоят миллионы людей.Доказано, что ГЭРБ существенно ухудшает качество жизни вследствие состояния здоровья и накладывает финансовое бремя как на системы здравоохранения, так и на работодателей (Camilleri M. et al., 2005; Becher A., ​​El-Serag H., 2011 ;Tack J. et al., 2012).

В то же время признано, что у 75% пациентов изжога свидетельствует о наличии ГЭРБ.Концепции ведения пациентов с ГЭРБ с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, заложены в 1997 г. Генвальской конференцией, Бельгия (Dent J. et al., 1999).

Пациенты с ГЭРБ являются неоднородной группой с рядом клинических особенностей.По современной трактовке под ГЭРБ понимают «развивающееся состояние, когда рефлюкс желудочного содержимого в пищевод приводит к появлению симптомов с провоцированием изменения состояния пациента (изжога и отрыжка) и/или к развитию осложнений, наиболее распространенным из которых является рефлюкс-эзофф» , Монреаль, 2005 г. (Vakil N. et al., 2006).Следовательно, клинические проявления ГЭРБ возникают на фоне гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Участники конференции пришли к согласию, что наличие ГЭРБ можно предположить, если изжога и/или регургитация возникает как минимум 1 раз в неделю в течение последних 12 мес (количественные критерии диагностики ГЭРБ клиники Мейо).

По результатам эндоскопического исследования выделяют «эрозивную ГЭРБ», так называемую эндоскопически положительную форму болезни. Ее морфологическим субстратом является РЭ разной степени, а также ассоциированные с эзофагитом осложнения — стриктуры пищевода, пищевод Барретта и как следствие последнего — аденокарцинома пищевода.Вторая форма — «неэрозивная ГЭРБ» (эндоскопически отрицательная), когда клинические проявления заболевания не сопровождаются формированием визуально заметных изменений при эзофагоскопии. Эта форма предполагает возможность наличия слабо выраженного катарального РЭ (Dent J. et al., 1999).

Наиболее приемлемой эндоскопической классификацией РЭ признана Лос-Анджелесская классификация (таблица).

Таблица. Лос-Анджелесская классификация РЭ (1994)

Существуют мнения, что ГЭРБ имеет преимущественно доброкачественное течение. В то же время, кроме существенного ухудшения качества жизни пациента в связи с изжогой, при прогрессировании заболевания идет развитие осложнений, что несет определенную опасность жизни человека.

Монреальский консенсус (2006) предполагает, что диагноз ГЭРБ может быть установлен только на основании характерных клинических симптомов (изжоги и регургитации) или на основании методов, демонстрирующих наличие ГЭР (рH-метрия, импедансометрия), или визуализации морфологических изменений оболочке пищевода в результате воздействия рефлюкса путем эндоскопического исследования, в частности с узкоспектральной визуализацией (англ. Narrow-band imaging, так называемая NBI-эндоскопия), гистологического исследования, электронной микроскопии и т.д.

По итогам конференции в Генвале рекомендовано рассматривать изжогу как ощущение жжения, распространяющееся от живота или нижнего участка грудины вверх к шее (Dent J. et al., 1999). В Монреальском соглашении это определение упрощено до «ощущения жжения за грудью» без указания его распространения вверх (Vakil N. et al., 2006), что, по мнению многих ученых, снизило точность этого понятия. Принято, что частота изжоги при ГЭРБ составляет 90%, при специфичности - 70%. Ночью изжога проявляется у 40–50% пациентов с ГЭРБ.

Кроме ГЭРБ, изжога может свидетельствовать о различных заболеваниях, касающихся пищевода. Это наблюдают при ахалазии кардии, системных заболеваниях соединительной ткани, сахарном диабете, амилоидозе, хроническом алкоголизме, микседеме и функциональных пищеводных расстройствах, которые представлены в Римских критериях IV просмотра (2016), например. гиперчувствительность» (Drossman D., 2016).

Ведущим механизмом развития ГЭРБ у 75% больных считают расслабление нижнего пищеводного сфинктера (НСС). Другой механизм развития ГЭРБ – грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, в результате которой разъединяются внутренний НСС и ножки диафрагмы. Поэтому происходит стремительный рост количества оперативных вмешательств (открытая и лапароскопическая фундопликация), хотя на сегодняшний день не получены достоверные результаты эффективности хирургического лечения по сравнению с медикаментозной терапией.

Определенный вклад в расстройства работы НСС вносит повышение уровня внутрибрюшного давления, что отмечают при запоре, метеоризме, в период беременности и т.д. Однако возникновение изжоги беременных больше объясняют гормональной теорией (De Bellis I. et al., 1999; Lindow S.W. et al., 2003).

Частота рефлюксных событий максимальна сразу после еды, когда, с точки зрения физиологии, среда в желудке не должна быть кислой. Однако установлено наличие так называемого постпрандиального кислотного кармана (рис. 1) (Tytgat G.N. et al., 2008).

Показано, что после того, как пищевой комок поступает в желудок, в кардии сразу по ННС через 15 мин формируется «карман», содержащий значительное количество соляной кислоты. Следовательно, в просвещении желудка образуются как минимум два разных по кислотности слоя. Источником рефлюксата с высокой кислотностью (рН 1,6), поднимающимся в пищевод, является именно «кислотный карман», поскольку в других отделах желудка содержание буферизировано пищей (pH 2,5). «Кислотный карман» хранится около 2 часов после приема пищи (Clarke A.T. et al., 2008).

Считают, что изжога возникает при раздражении хеморецепторов пищевода при непосредственном контакте с агрессивным рефлюксатом или опосредованно через медиаторы воспаления. Сначала считали, что рефлюксат должен быть обязательно кислым (рН ≤4) с активированным пепсином, способным разрушить межклеточные контакты покровного эпителия слизистой пищевода, обеспечивая доступ к рецепторам. рН-мониторинг позволил разделить рефлюксаты за рН и составом: кислый, слабокислый (4<рН<7), щелочной (рН>8,5), желчный (определяется по концентрации билирубина), газовый (воздух с влажностью 100%).

Кроме того, использование этого метода показало, что примерно ⅓ всех эпизодов рефлюксов относится к слабокислым.

Установлено, что при тяжелом течении ГЭРБ обычно наблюдают смешанные кислотно-основные рефлюксы. Одновременное влияние на слизистую пищевода дуоденального и желудочного соков вызывает более тяжелые повреждения, чем каждого из них отдельно. Полагают, что упрек желчи может быть особенно важен для формирования пищевода Барретта.

С учетом клинических проявлений заболевания основными задачами лечения является снижение частоты и длительности ГЭР, обезвреживание масс, попадающих в пищевод, увеличение скорости пищеводного клиренса, защита слизистой пищевода.

По немедикаментозным мероприятиям рекомендуется проводить модификацию образа жизни пациента для облегчения симптомов ГЭРБ в направлениях коррекции пищевого рациона и поведения (прекращение табакокурения, уменьшение массы тела для пациентов с чрезмерной массой тела и т.д.).

Медикаментозное лечение ГЭРБ основано на применении антисекреторной терапии. На сегодняшний день высокую терапевтическую активность в лечении ГЭРБ обладают ингибиторами протонной помпы (ИПП). При эрозивной ГЭРБ исчезновение симптоматики происходит у большинства пациентов, при неэрозивной – результаты менее показательны. ИПП не способны снизить частоту ГЭР. Их терапевтическое действие реализуется за счет уменьшения агрессивности рефлюксата в результате блокирования кислотопродукции париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Доказано, что симптомы ГЭРБ сохраняются у 13,6% больных, получавших монотерапию ИПП. Основными факторами неэффективности ИПП являются индивидуальные свойства их фармакокинетики (4,5%) и нерефлюксные механизмы формирования изжоги, связанные с нарушением психического статуса больного (9,1%). Изучение медикаментозного воздействия на течение ГЭРБ также свидетельствует о том, что большинство пациентов при применении ИПП остаются в ремиссии, пока продолжается терапия. Однако РЭ с клиническими проявлениями возвращаются, как только прекращается лечение. Назначение ИПП имеет ряд ограничений (период беременности или индивидуальная непереносимость). Их длительное применение сопровождается определенными побочными эффектами.

Также необходимо помнить, что причинами сохранения изжоги на фоне лечения ГЭРБ с помощью ИПП могут быть расширены внутриклеточные пространства между эпителиальными клетками пищевода, что повышает потенциальную восприимчивость к симптомам рефлюкса (Woodland P. et15., 20). Действие соляной кислоты, желчи и пепсина повышает вероятность появления расширенных внутриклеточных пространств и увеличивает проницаемость и перфузию слизистой (Farre R. et al., 2008). ИПП снижают желудочную кислотность, однако не влияют на пепсин и желчь (Brendenoord A., 2012).

На сегодняшний день продолжается разработка схем лечения и новых препаратов группы прокинетиков (метоклопрамид, домперидон, мосаприд, итоприд, тегасред), которые могли бы влиять на моторно-тонические нарушения пищевода и НСС. Пока прокинетики не входят в современные стандарты лечения ГЭРБ, поскольку отсутствует достаточная доказательная база эффективности, им отведена роль вспомогательных лечебных средств.

Для снижения тонуса НСС рассматривали агонист ГАМК-рецепторов баклофен. Однако в связи с многочисленными побочными действиями и противопоказаниями препарат не получил широкого применения в клинической практике. Из других препаратов - описан положительный лечебный эффект урсодезоксихолевой кислоты при смешанных кислотно-основных рефлюксах при длительном применении.

Эксперты пришли к выводу, поскольку развитие симптомов ГЭРБ зависит не только от секреции соляной кислоты, то ИПП не должны быть единственными препаратами для лечения ГЭРБ. На этапе первичного звена или для пациентов с симптомами ГЭРБ, которые не контролируются только антисекреторными средствами, могут быть применены альгинаты (Tytgat G.N. et al., 2008).

Альгинаты (лат. Alga — морская трава, водоросль) являются натуральными полисахаридными полимерами, выделенными из бурых водорослей (Phaeophyceae). Сегодня на фармацевтическом рынке Украины из этой группы представлена ​​фармакологическая линейка Гавискон^® (ООО «Реккитт Бенкизер Украина», Великобритания) с активными ингредиентами натрия альгината и натрия гидрокарбоната или бикарбоната, кальция карбоната, кальция карбоната, концентрация которых зависит от формы выпуска. Препараты выпускаются в различных формах — суспензия, саше, таблетки. Ряд уникальных свойств альгинатов обеспечил препарат Гавискон ^® общемировое признание в лечении ГЭРБ.

Уникальные свойства достигаются благодаря наличию в каждой форме определенных составляющих, каждая из которых играет важную роль в обеспечении тех или иных свойств препарата Гавискон^®, например:

• «крепкий плот» (рафт) — барьер для предотвращения рефлюксов — формируется за счет кальция карбоната в высоких дозах, связывающего между собой молекулы альгината, делая его устойчивым;
• за счет натрия бикарбоната образуются пузырьки газа и обеспечивается плавучесть «забора» и физическая защита от рефлюксов без общего действия;
• антацидный компонент гидрокарбоната натрия специально добавлен для быстрого гашения кислотности.

Гавискон^® обеспечивает физиологическое антирефлюксное действие, обусловленное его физико-химическими свойствами.

Созданный рафт крепкий, вязкий, с низкой плотностью, способен удерживаться на поверхности желудочного содержимого. Эти свойства обеспечивают рафту устойчивость к восходящему давлению рефлюксата и физически препятствуют его обратному забросу в пищевод. Положительным моментом является то, что гелевой слой не влияет ни на эвакуацию химуса из желудка, ни находящийся под ним желудочный содержимый, то есть не препятствует нормальным физиологическим процессам.

Как и традиционные антациды, препарат Гавискон^® не влияет на механизмы выработки соляной кислоты, однако аналогично антисекреторным средствам обладает существенными временными рамками для поддержания интрагастрального рН>4, что является неотъемлемым условием достижения клинико- эндоскопической ремиссии ГЭРБ.

Предполагают, что альгинаты облегчают симптомы рефлюкса из «кислотного кармана», повышая рН локально (Tytgat G., Simoneau G., 2006). Кроме того, альгинаты оказывают значительный регенерационный и цитопротекторный эффект при наличии повреждения тканей слизистой. В случае, если при ГЭР альгинатная масса попадает в пищевод, она не раздражает его стенки, а имеет лечебный эффект за счет близкого к нейтральному рН и антацидных составляющих. Слой геля омывает стенки желудка в течение 4 ч, предотвращая повторные рефлюксы и повреждения желудочного содержимого слизистой оболочки пищевода.

Преимущество альгинатов в целом и препарата Гавискон^® в частности перед ИПП и другими антисекреторными средствами заключается в том, что они сохраняют эффективность при наличии любого вида рефлюксата. Альгинаты обладают высокой сорбционной активностью, благодаря чему снижают агрессивные свойства составляющих рефлюксата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин и т.п.), следовательно, предотвращают пептическое поражение слизистой пищевода при ГЭР. Доказано, что препарат Гавискон связывается со слизистой оболочкой и защищает ткани пищевода от воздействия кислоты, пепсина и желчи (Woodland P. et al., 2015).

Согласно данным исследований, Гавискон^® начинает действовать по снижению ощущения изжоги при ГЭРБ в среднем в пределах 3,15 мин (n=45) (Strugala V. et al., 2010). Гавискон ^® Форте полностью облегчает симптомы у 57% пациентов в течение 10 мин и у 93% - 20 мин после приема. Однако, если по скорости начала действия альгинаты сравнимы или схожи с традиционными антацидами, то за время уменьшения выраженности симптомов изжоги альгинаты значительно быстрее. Это связано с тем, что рафт остается в желудке в течение 4 часов, создавая условия физиологического покоя для слизистой пищевода (Tytgat G., Simoneau G., 2006).

В ходе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показано, что Гавискон^® Форте достоверно улучшает течение ГЭРБ по сравнению с плацебо по оценкам как пациентов (n=100), так и врачей (Chatfield S., 1999). Динамику уменьшения выраженности симптомов на 4-й неделе терапии положительно оценили 84% пациентов, тогда как в группе плацебо такую ​​оценку дали только 36% больных (р<0,001). У пациентов на фоне приема препарата Гавискон ^® Форте также было большее количество ночей без симптомов ГЭРБ (67%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (38%; р=0,038). В другом исследовании показано, что Гавискон значительно эффективнее, чем плацебо в устранении симптомов ларингофарингеального рефлюкса (McGlashan J.A. et al., 2009).

Из дополнительных преимуществ препарата Гавискон^® отметим определенное прокинетическое действие альгинатов — содействие восстановлению нормальной перистальтики пищевода, желудка, желчевыводящих путей и кишечника. Попадая в кишечник, альгинаты обуславливают слабое осмотическое слабительное действие за счет задержки всасывания воды. Известны также пребиотические свойства альгинатов, являющихся питательной средой для кишечной микрофлоры.

Важно подчеркнуть преимущественно физическую природу действия альгинатов и отсутствие какого-либо иного воздействия на организм человека, на отличие, например от антацидов на основе всасывающегося алюминия (повышают уровень алюминия в крови и моче, увеличивают плотность опорожнения, что приводит к повышению плотности стула. ). Есть данные, что Гавискон^® безопасен при применении в течение до 6 мес (Мандел К.Г. и соавт., 2010).

Препарат Гавискон^® можно применять в период беременности и кормления грудью. В открытом многоцентровом исследовании беременным (≤38 нед гестации; n=150) с целью устранения изжоги рекомендуется при необходимости принимать Гавискон ^® Форте в дозе 5–10 мл (Lindow S.W. et0. Через 4 недели женщины оценили эффективность препарата как «хорошую» и «очень хорошую» в 88 и 90% случаев соответственно. Снизилась частота проявлений симптомов ГЭРБ в дневное и ночное время.

Высокий профиль безопасности альгинатов и в частности препарата Гавискон позволяет применять их в педиатрической практике. Показано статистически значимое улучшение параметров рН-метрии (Maestri L., 2001).

Отдельно подчеркнем перспективы применения альгинатов в лицо пожилого возраста — доза препарата для этой группы пациентов не требует коррекции. Также Гавискон^® не предопределяет общего действия, что позволяет комбинировать его при необходимости с лечением сопутствующей патологии в лиц пожилого возраста (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и др.).

Итак, проблема правильного подхода к выбору лекарственного средства при ГЭРБ достаточно актуальна. Выбор конкретного препарата из линейки Гавискон зависит от клинических и патогенетических особенностей заболевания и индивидуальных предпочтений пациента (рис. 2).

Первичным пациентам с жалобами на изжогу или тем, кто имеет изжогу периодически, симптоматическая терапия показана, если изжога нарушает самочувствие и состояние человека. Обычно это постпрандиальная изжога, ведущим механизмом которой является реализация «кислотного кармана». С целью ее устранения предлагается стартовая монотерапия препаратом Гавискон суспензии во флаконах, саше или в форме таблеток в зависимости от комплаенса. Учитывая, что «кислотный карман» формируется через 15–20 мин после приема пищи, применять препарат Гавискон целесообразно непосредственно через 10–15 мин после его приема. К успеху приводят быстрое начало действия препарата (с 3-й минуты), длительность облегчения проявления до 4 часов, предотвращение повторных рефлюксов, следовательно, повторное возникновение изжоги.

При диагностировании неэрозивной формы ГЭРБ планируется основная терапия на основании ИПП в течение 4–8 нед. По клиническим наблюдениям именно этой форме ГЭРБ наиболее присущи внестравоходные проявления. Поскольку здесь, кроме «кислотного кармана», вступают в действие другие патогенетические звенья, важно предотвратить повторные рефлюксы и обеспечить защиту слизистой оболочки пищевода от раздражения агрессивным рефлюксатом и связанных с этим рисков. С этой целью в качестве дополнительной терапии применяют Гавискон ^® Форте суспензию во флаконах или саше. Обязательным условием длительного эффекта альгинатного рафта является отсутствие механических факторов, разрушающих барьер. Поэтому пациентов следует предупреждать о том, что некоторое время нежелательно делать перекусы или интенсивные физические упражнения со сменой физиологического положения тела после приема препарата.

Еще большее внимание требует эрозивная форма ГЭРБ, которая вызывает ряд осложнений при прогрессировании. Для этой формы предусматривается основная терапия на основе ИПП в течение 8–12 нед с переходом в формат step-up/step-down, поддерживающая терапия при умеренной степени (ГЭРБ В) — терапия по требованию или прерывистая терапия; при тяжелой степени (ГЭРБ С, D) - непрерывный длительный прием ИПП в стандартной или минимально эффективной дозе. Относительно усиления терапии при этой форме ГЭРБ привлекательными препаратами выбора являются Гавискон^® Форте и Гавискон^® Двойного действия, в форме суспензии во флаконах или саше.

На сегодняшний день активно поднимается проблема так называемых кислотных прорывов у пациентов, принимающих ИПП. Тому більш прийнятним підходом вважають застосування комбінації ІПП з альгінатами, такими як Гавіскон^® Форте, Гавіскон^® Подвійної дії. Так, у ході перспективного багатоцентрового клінічного дослідження у 72% пацієнтів із ГЕРХ, які перебувають на тривалому лікуванні ІПП та яким додали до лікування ще Гавіскон^® Подвійної дії, повідомили про вищу ефективність лікування (Müller M. et al., 2019). Узагальнюючі дані трьох клінічних досліджень показали, що додавання препаратів Гавіскон^® Форте або Гавіскон^® Подвійної дії до монотерапії ІПП покращило усунення загальних симптомів ГЕРХ у 51–75% пацієнтів, у той час як додавання плацебо — лише у 29–48% (Bytzer P. et al., 2017; Coyle C., Bytzer P., 2017).

Особливу увагу слід звернути на результати лікування препаратом Гавіскон^® Форте при поєднанні ГЕРХ та хронічного панкреатиту. Показано, що Гавіскон^® Форте протягом 14 днів значно зменшував частку добового часу з рН <4 у стравоході — з 12,7 до 4,3. Загальна кількість рефлюксів із 161 скоротилася до 52,2, а кількість рефлюксів тривалістю>5 хв — з 5 до 1,8. Прояви «жовч­ного» рефлюксу також регресували до закінчення терапії. Відзначено майже повне усунення епігастрального болю, що був наявним у більшості пацієнтів.

Вибір препарату з лінійки Гавіскон^® передбачає врахування складу рефлюксату (рис. 3).

При кислому рефлюксаті доцільним є застосування препарату Гавіскон^® Подвійної дії у формі суспензії, саше або таблеток залежно від комплаєнсу. При лужному або змішаному рефлюксаті перевагу краще віддати препарату Гавіскон^® або Гавіскон^® Форте у зручній для пацієнта формі випуску.

На підставі блокування патофізіологічних механізмів виникнення печії та з урахуванням складу рефлюксату лінійка препаратів Гавіскон^® дозволяє не лише усувати печію, але й управляти нею: успішно контролювати епізодичну печію, а також у монотерапії чи в комбінації з іншими лікарськими засобами сприяти покращенню якості життя пацієнтів.



Список использованной литературы

• Мандел К.Г., Дегги Б.П., Броди Д.А., Джейкоби Г.И. (2010) Альгинат содержащие препараты в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum Ukraina, 2: 4–8.
• A Gallup Organization National Survey (1988) Heartburn Across America. Princeton, NJ, Gallup. Organization.
• Agreus L., Svardsudd K., Talley N.J. et al. (2001) Natural history of gastroesophageal reflux disease and functional abdominal disorders: a population-based study. Am. J. Gastroenterol., 96: 2905–2914.
• Becher A., El-Serag H. (2011) Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Фармакол. Ther., 34: 618–627.
• Bor S., Kalkan I.Н., Çelebi A. et al. (2019) Alginates: from the ocean to gastroesophageal reflux disease treatment. Turk. J. Gastroenterol., 30(Suppl. 2): S109–S136.
• Brendenoord A. (2012) Mechanism of reflux perception in gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol., 107(1): 8–15.
• Bytzer P., Reimer C., Smith G. et al. (2017) Psychometric evaluation of a daily gastro-oesophageal reflux disease symptom measure. Scand. J. Gastroenterol., 52(3): 276–283.
• Camilleri M., Dubois D., Coulie B. et al. (2005) Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 3: 543–552.
• Chatfield S. (1999) A comparison of the efficacy of the alginate preparation, Gaviscon Advance, with placebo in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Curr. Med. Res. Opin., 15(3): 152–159.
• Clarke A.T., Wirz A.A., Manning J.J. et al. (2008) Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket. Gut, 57(3): 292–297.
• Coyle C., Bytzer P. (2017) Editorial: refractory GERD-good drug, wrong patients? Authors’ reply. Aliment. Фармакол. Ther., 46(2): 204–205.
• De Bellis I., Epifani S., Maiorino R., Tardio R. (1999) Gastroesophageal reflux in pregnancy. GiornaleItaliano di Ostetricia e Ginecologia, 1(21): 17–19.
• Dent J., Brun J., Fendric A.M. et al. (1999) An evidence-based apprisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report. Gut, 44(Supp. 2): S1–S16.
• Drossman D. (2016) Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterol., 150(6): 1262–1279.
• Farre R., van Malenstein H., De Vos R. et al. (2008) Short exposure of oesophageal mucosa to bile acids, both in acidic and weakly acidic conditions, can impair mucosal integrity and provoke dilated intercellular spaces. Gut, 57: 1366–1374.
• Fedorak R.N., Veldhuyzen van Zanten S., Bridges R. (2010) Canadian Digestive Health Foundation public impact series: gastroesophageal reflux disease in Canada: incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact. Can. J. Gastroenterol., 24: 431–434.
• Frank L., Kleinman L., Ganoczy D. et al. (2000) Upper gastrointestinal symptoms in North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality of life. Dig. Dis. Sci., 45: 809–818.
• Lindow S.W., Regnéll P., Sykes J., Little S. (2003) An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int. J. Clin. Pract., 57(3): 175–179.
• Lindow S.W., Regnell P., Sykes J., Little S. (2003) An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (gaviscon advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int. J. Clin. Pract., 3(57): 175–179.
• Maestri L. (2001) Treatment with sodium alginate of gastroe’sophageal reflux disease in childhood: efficacy and toleranceassessment. Pediatr. Med. Chir., 2–3(34): 187–189.
• McGlashan J.A., Johnstone L.M., Sykes J. et al. (2009) The value of a liq’uid alginate suspension (Gaviscon Advance) in the manage’ment of laryngopharyngeal reflux. Eur. Arch. Otorhino’laryngol., 266(2): 243–251.
• Müller M., Labenz G., Borkenstein D.P., Labenz J. (2019) Alginate on demand as add-on for patients with gastro-oesophageal reflux disease and insufficient PPI effect. Dtsch Med. Wochenschr., 144(4): e30–e35.
• Strugala V., Dettmar P.W., Sarratt K. et al. (2010) A Randomized, controlled, crossover trial to investigatetimes to onset of the perception of soothing and cooling by over the counter heartburn treatments. J. Int. Med. Res., 38(2): 449–457.
• Tack J., Becher A., Mulligan C. et al. (2012) Systematic review: the burden of disruptive gastro-oesophageal reflux disease on health-related quality of life. Aliment. Фармакол. Ther., 35: 1257–1266.
• Tytgat G., Simoneau G. (2006) Clinical and laboratory studies of the anta­cid and raft-forming properties of Rennie alginate suspension Aliment. Фармакол. Ther., 23: 759–765.
• Tytgat G.N., McColl K., Tack J. et al. (2008) New algorithm for the treatment of gastro–oesophageal reflux disease. Aliment. Фармакол. Ther., 27: 249–256.
• Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. (2006) Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol., 101: 1900–1920.
• Woodland P., Batista-Lima F., Lee C. et al. (2015) Topical protection of human oesophageal mucosal integrity. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 308(12): G975– G980.