Инсулинотерапия с применением генно-инженерных препаратов человеческого инсулина: новые возможности

Соколовая Любовь Константиновна — кандидат медицинских наук, доцент ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко», доцент кафедры диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

В 2012 г. исполнилось 90 лет от начала применения инсулина для лечения больных сахарным диабетом (СД) — события, позволившего изменить судьбу обреченных на скорую смерть пациентов и обеспечить большинству из них практически полноценную жизнь.Фундаментальные исследования в области диабетологии раскрыли многие стороны этиологии и патогенеза СД, предложены различные подходы к лечению больных. Однако сегодня, как и десятки лет назад, пожизненное ежедневное введение инсулина остается единственным условием выживания больных СД 1-го типа и часто нуждающихся в инсулинотерапии больных СД 2-го типа.

Инсулин занимает в истории науки особое место. За одну и ту же молекулу Нобелевский комитет дважды присуждал премию: в 1923 г. — Фредерику Бантингу (Frederick Banting) и Джону Маклеоду (John Macleod) за открытие, а в 1958г.— Фредерику Сенгеру (Frederick Sanger) за установление его химического состава (инсулин и здесь оказался первым: первым белком с полностью расшифрованной последовательностью аминокислот). В 1978 г. инсулин стал первым человеческим белком, синтезированным в генетически модифицированной бактерии. С инсулина началась новая эпоха биотехнологии: в 1982г.появился натуральный человеческий инсулин, синтезированный в биореакторе генно-модифицированными бактериями кишечной палочки.

В производстве инсулина выделяют несколько периодов:

1. Инсулины I генерации— свиной и говяжий инсулин.

2. Инсулины II генерации— монопиковые и монокомпонентные инсулины.

3.Инсулины III генерации— полусинтетический и генно-инженерный инсулин.

4. Инсулиновые аналоги и ингаляционный инсулин.

За прошедшие годы совершенствовалась технология производства инсулина, внедрен в практику человеческий инсулин, разработаны аналоги инсулина ультракороткого и длительного действия, усовершенствована техника введения препарата.Если на заре инсулинотерапии основной задачей лечения больных СД была борьба за их выживание, то в последние десятилетия совершенствование инсулинотерапии направлено на улучшение качества жизни, воплощение в действие цели лечения— достижение стабильной компенсации, обеспечивающей больному СД полноценную.

Согласно современным рекомендациям наиболее влиятельных организаций, занимающихся изучением СД— Американской диабетической ассоциации (ADA), Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета — IDF), содержание крови гликозилированного гемоглобина (glycated hemoglobin— HbА1с) должно быть <7,0%. Миллионы людей знают уровень своего артериального давления, знакомы с оптимальными показателями липидного обмена, однако почти 75% больных СД не имеют представления об уровне содержания у них HbА1с, и ​​такое же число пациентов, вероятно, не знают оптимальных значений этого показателя.

Между тем, данные клинических исследований свидетельствуют о значении достижения этого показателя в снижении риска многочисленных осложнений СД. Повышение уровня HbА1с у пациентов свидетельствует о плохом контроле гликемии, такие больные характеризуются повышенным риском развития СД-обусловленных микро- и макрососудистых осложнений, включая диабетическую ретинопатию, нейропатию, нефропатию и заболевания сердца-.

Гипергликемия— это не только основной симптом СД, но и патогенетический фактор развития специфических осложнений. Феномен глюкозотоксичности определяет прогрессирование болезни. Существует несколько механизмов повреждающего действия гипергликемии на сосуды: гликозилирование белков, метаболизм глюкозы с образованием сорбитола и фруктозы, оксидативный стресс как результат аутоксигенирования глюкозы, активация протеинкиназы С и менее симптомов СД, но и к снижению прогрессирования заболевания и риска развития микроангиопатии.

Исследования, проводимые в течение 15 лет, показали значение контроля гликемии и важность достижения целевого значения HbА1с <7,0% у большинства больных СД. Основная часть результатов получена в рамках двух исследований, ставших вехами в диабетологии,— проспективного диабетологического исследования (United Kingdom Prospective Diabetes Study—UKPDS) и исследования по контролю и осложнениям сахарного диабета (Diabetes Control and Complica). Согласно имеющимся данным, снижение HbА1с на 1% способно уменьшать риск развития серьезных осложнений заболевания. Однако, несмотря на усовершенствование препаратов инсулина и способов его введения, неконтролируемая гипергликемия является глобальной проблемой: только 31–67% пациентов достигают целевого уровня HbA1c.

Современный алгоритм лечения СД 2-го типа предполагает сравнительно раннее начало инсулинотерапии, что можно считать наиболее физиологическим подходом.

Все больные СД, у которых отсутствует, недостаточна или не поддается стимуляции собственная секреция инсулина, нуждаются в немедленной и пожизненной инсулинотерапии. Промедление в назначении инсулина влечет прогрессирование симптомов декомпенсации заболевания (нарастающие признаки дегидратации, утрата массы тела, адинамия, кетоз, кетоацидоз и др.), что приводит к развитию диабетической комы, угрожающей жизни больного. Выраженная и длительная декомпенсация СД способствует развитию и быстрому прогрессированию диабетической ангиопатии и нейропатии. Инсулинотерапии нуждаются 100% больных СД 1-го типа и 30% всех больных СД 2-го типа.

Показаниями к назначению инсулинотерапии являются:

1. СД 1-го типа, независимо от возраста.

2. Кетоацидоз и диабетическая кома, независимо от типа СД.

3. Перенесенная панкреатэктомия.

4. СД 2-го типа при неэффективности диетотерапии и пероральных гипогликемизирующих средств.

5. СД 2-го типа при:

• значительной и прогрессирующей потере массы тела любого генеза;
• длительных воспалительных процессах любой локализации, заболеваниях крови с лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией, тяжелых поражениях желудочно-кишечного тракта, печени и почек с их функциональной недостаточностью;
• облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и диабетической микроангиопатии с трофическими язвами стоп, гангреной нижних конечностей;
• тяжелых дистрофических и острых воспалительных поражениях кожи;
• беременности, родах и кормлении грудью.

Необходимо отметить, что, согласно утвержденному приказом МЗ Украины от 21.12.2012 г. №1118 Унифицированному клиническому протоколу первичной и вторичной (специализированной) медицинской помощи «Сахарный диабет 2-го типа», показаниями к назначению инсулинотерапии являются:

>

• недостижение индивидуальных целей гликемического контроля (HbA1c>7%) при приеме максимально возможных и переносимых доз комбинированной гипогликемизирующей терапии;
• впервые обнаруженный СД 2-го типа при наличии симптоматики значительной клинической декомпенсации (уровень HbA1c>9%);
• кетоацидоз;
• необходимость оперативного вмешательства, инфаркт миокарда, инсульт или обострение хронического заболевания.

Цель инсулинотерапии — обеспечить стабильную компенсацию СД. Подчеркнем, что к критериям компенсации заболевания у каждого пациента следует подходить индивидуально, с учетом возраста, длительности СД, а также наличия, характера и выраженности сосудистых осложнений.

Целевых уровней гликемии, HbA1c, максимально приближенных к норме, и аглюкозурии следует добиваться у лиц молодого возраста с небольшой длительностью заболевания. К максимальной компенсации СД необходимо стремиться, прежде всего, у больных с первым выявленным заболеванием, пациентов молодого и среднего возраста без выраженной диабетической ангио- и нейропатии, а также беременных.

Строгой гликемический контроль не следует рекомендовать детям в возрасте до 5 лет из-за возможного развития глубоких неврологических и психических нарушений в результате гипогликемических состояний. У больных пожилого и старшего возраста, для которых последствия гипогликемии могут быть более серьезными, чем риск развития поздних осложнений СД, можно добиваться только тех уровней гликемии и глюкозурии, при которых устраняются клинические симптомы заболевания и достигается удовлетворительное самочувствие. У отдельных пациентов с тяжелым многолетним анамнезом СД не представляется возможным достичь указанных уровней гликемии, не избежав гипогликемических реакций.

В то же время успешное проведение интенсивной инсулинотерапии требует определенных условий. Да, больной должен быть:

• обеспечен инсулином и средствами его введения;
• обеспечен средствами самоконтроля;
• обучен и мотивирован к проведению интенсивной инсулинотерапии.

При СД 2-го типа выделяют показания для временной и постоянной инсулинотерапии. Постоянную инсулинотерапию в больных СД 2-го типа можно применять в следующих ситуациях:

1. Инсулин следует назначать безотлагательно больным с клинически явным дефицитом инсулина с проявлениями кетоза, глюкозурии, уменьшением массы тела, что чаще всего связано с дегидратацией. Существуют данные о том, что в 10–20% случаев СД, развившегося в зрелом возрасте, определяют признаки аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы, то есть маркеры СД 1-го типа. У таких больных наблюдается медленно прогрессирующий инсулинзависимый СД— латентное аутоиммунное заболевание взрослых (latent autoimmune diabetes in adults — LADА). Обычно это лица в возрасте>35 лет, без ожирения, у которых быстро развивается инсулинозависимость.

2. В ситуациях, когда есть противопоказания к применению пероральных гипогликемизирующих препаратов. Почечная или печеночная недостаточность, период беременности, явные признаки инсулиновой недостаточности (развитие кетоза) являются классическими противопоказаниями к применению любых пероральных гипогликемизирующих препаратов. Тяжелые формы диабетической ангиопатии, выраженная периферическая нейропатия с болевым синдромом, развитие синдрома диабетической стопы с выраженными трофическими расстройствами также являются показанием к инсулинотерапии.

3. В связи с первичной или вторичной сульфаниламидорезистентностью у 20% больных СД 2-го типа (по некоторым данным — у 30%) отмечают отсутствие или минимальный эффект от применения пероральных гипогликемизирующих препаратов. Первичная нечувствительность к пероральным гипогликемизирующим препаратам наблюдается у тех больных, у которых СД 2-го типа диагностируют значительно позже его фактического существования, и связано это чаще с развитием инсулиновой недостаточности. У 5–10% больных ежегодно развивается вторичная сульфаниламидорезистентность, когда происходит ухудшение гликемического контроля, несмотря на соблюдение диеты и прием максимальной дозы таблетированных препаратов. Обычно это лица, болеющие в течение 12–15 лет. β-Клетки поджелудочной железы у этих пациентов уже не в состоянии вырабатывать достаточное количество инсулина, несмотря на стимулирующий эффект сульфаниламидов. В этих категориях больных инсулинотерапия является методом выбора.

Инсулин необходимо назначать не откладывая при проявлениях его недостаточности или наличии выраженной декомпенсации заболевания. При постоянной гликемии на уровне ≥13 ммоль/л альтернативы инсулинотерапии не существует. У пациентов без избыточной массы тела лечение инсулином быстро и существенно улучшает состояние метаболического контроля. У пациентов с ожирением не всегда сразу наблюдают положительный эффект. Поэтому, если гликемия у них не превышает 11 ммоль/л, то инсулинотерапии можно воздержаться. Больные с ожирением, у которых заболевание декомпенсировано при приеме пероральных гипогликемизирующих препаратов и остается плохо компенсированным при инсулинотерапии, представляют наиболее сложную категорию.

Временная инсулинотерапия чаще связана с развитием оборотной вторичной резистентности к таблетированным гипогликемизирующим препаратам в больных СД 2-го типа и показана в следующих случаях:

1.При некоторых острых состояниях (инфаркт миокарда, инфекционные заболевания с высокой температурой тела, тяжелые интеркуррентные заболевания или стрессовые ситуации), когда возможна резкая декомпенсация заболевания, в основном за счет выброса большого количества (катехоламинов, глюкагона, кортизола), а также цитокинов.

2.При заболеваниях, требующих сопутствующей терапии кортикостероидами.

3.При требующих наркоза хирургических вмешательствах, травмах, ожогах, интоксикации.

4.При симптомах дефицита инсулина— кетозе и значительной потере массы тела, даже у лиц с ожирением. Инсулинотерапия позволит быстро восстановить метаболическую компенсацию и позже успешно применять терапию пероральными гипогликемизирующими препаратами. Переводить больного снова на пероральные гипогликемизирующие препараты или диету возможно в случаях, если доза инсулина не превышает 20 МЕ у лиц с нормальной массой тела или40 МЕ — у лиц с ожирением.

Иногда временно назначают инсулинотерапию пациентам с хронической декомпенсацией СД с целью восстановления эффективности пероральных гипогликемизирующих препаратов. Введение экзогенного инсулина дает отдых β-клеткам поджелудочной железы и после устранения отрицательного влияния на глюкозотоксичность секреция инсулина восстанавливается. Однако подобное применение инсулинотерапии не поддерживается некоторыми диабетологами, поскольку при длительных наблюдениях преимуществ такого подхода не отмечено.

Неправильными являются представления о том, что СД 2-го типа— это нетяжелое заболевание. Среди таких пациентов в 2–4 раза чаще диагностируют различные проявления макроангиопатии (сердечно-сосудистая патология, нарушение церебрального кровообращения) по сравнению с лицами того же возраста, не болеющими СД. В значительной части пациентов развиваются нефропатия и ретинопатия. Несмотря на то что метаболические нарушения могут быть умеренными, вероятность развития поздних осложнений такая же, как и при СД 1-го типа.

Инсулинотерапия у больных СД 2-го типа обеспечивает:

• быстрое устранение симптомов гипергликемии;
• улучшение гликемического контроля, уменьшение отрицательного влияния глюкозотоксичности на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы;
• подавление избыточной продукции глюкозы печенью, что значительно влияет на уровень гликемии натощак;
• повышение чувствительности периферических тканей к инсулину;
• нормализацию липидного профиля крови за счет повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и снижения содержания холестерина липопротеидов низкой плотности;
• профилактику развития и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений.

Больным СД 2-го типа инсулинотерапия может быть назначена в качестве монотерапии или в виде комбинированного лечения с различными пероральными гипогликемизирующими средствами. Несомненным преимуществом комбинированной терапии является возможность одновременного воздействия на различные патогенетические звенья: содержание инсулина в крови, секрецию его β-клетками поджелудочной железы, продукцию глюкозы печенью, утилизацию глюкозы, всасывание углеводов и чувствительность пери.

Отмечено, что при комбинированной терапии доза инсулина, необходимая для компенсации заболевания, снижается практически в 2 раза, улучшаются показатели гликемического контроля и HbА1с.

Комбинированная терапия пероральными гипогликемизирующими препаратами и инсулином при СД 2-го типа имеет следующие преимущества:

• улучшение метаболического контроля;
• необходимость применения более низкой дозы инсулина;
• меньшая прибавка массы тела;
• легче убедить больного перейти на этот вид терапии.

Согласно современным отечественным рекомендациям, препаратом выбора для лечения пациентов с СД в Украине является генно-инженерный человеческий инсулин (Министерство здравоохранения Украины, 2013).

Не вызывает сомнений, что современные препараты инсулина должны одновременно обеспечивать эффективность, безопасность и удобство применения.

Вариабельность абсорбции инсулина приводит к непрогнозированным колебаниям уровня глюкозы в крови, повышает риск гипогликемии и, таким образом, может приводить к снижению приверженности пациентов к лечению. К факторам, влияющим на вариабельность абсорбции инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагердона, англ.Neutral Protamine Hagedorn— NPH), относят:

• выбор места инъекции;
• скорость всасывания из подкожной жировой клетчатки;
• точность дозирования инъекционными устройствами;
• тип инсулина;
• физическую нагрузку;
• условия окружающей среды;
• гомогенность кристаллической суспензии.

Чем более гомогенная суспензия инсулина, тем меньше вариабельность действия, а значит, ниже риск развития гипо- игипергликемии. Отличие от других инсулинов НПХ, для ресуспензирования которых, согласно инструкциям, необходимо переворачивание флакона с суспензией>10 раз, в картридже препарата Инсуман^® Базал и Инсуман^® Санофи-Авентис Украина») имеется три тяжелых металлических шарика, обеспечивающих ресуспензирование суспензии при меньшем количестве переворачиваний. Так, для препарата Инсуман^® Базал возможно хорошее ресуспензирование при 3–6-кратном переворачивании картриджа, что очень важно при самостоятельном проведении инъекций больными (Kaiser P. et al., 2010).

Интенсивная инсулинотерапия позволяет в какой-то степени приблизить больных СД к физиологической секреции инсулина, снижая риск развития осложнений. Несмотря на постоянное совершенствование режимов инсулинотерапии (появление аналогов инсулина, новых систем для введения), неудобство многократных инъекций инсулина может представлять собой препятствие к хорошему гликемическому контролю. Таким образом, остается потребность в усовершенствовании устройств для введения инсулина, которые были бы просты и удобны для больных.

Часто и пациенты, и врачи избегают назначения инсулина вследствие необоснованных страхов, что приводит к длительному периоду декомпенсации и повышению риска развития микро- и макрососудистых осложнений. Одним из барьеров на пути старта инсулинотерапии является возникновение дополнительных неудобств ввиду необходимости выполнять инъекции и трудности соблюдения рекомендаций по введению инсулина, особенно у лиц пожилого возраста и больных спервые назначенной инсулинотерапией.

Все это подчеркивает актуальность применения высококачественной и доступной одноразовой шприц-ручки СолоСтар^® для введения препаратов генно-инженерного человеческого инсулина Инсуман^® Рапид, Инсуман^® Базал и Инсуман^® Комб 25.

Согласно мнению врачей-специалистов и пациентов, одноразовая шприц-ручка СолоСтар^® удобна и проста в применении в условиях реальной клинической практики (Carter J., Roberts A., 2008).

Шприц-ручка СолоСтар^® обладает следующими преимуществами:

1. Является единственной одноразовой шприц-ручкой со шкалой дозирования 1–80 МЕ, что дает возможность введения большей дозы инсулина в одной инъекции (максимальная доза — 80 МЕ).

2. Шприц-ручка имеет шаг в 1 МЕ, благодаря чему легко установить, титровать и адаптировать дозу.

3. Для пациентов пожилого возраста и с плохим зрением дополнительным удобством является возможность слышать щелчки при наборе дозы; подтверждением введения набранной дозы инсулина является возврат селектора дозы к нулевой отметке. Таким образом пациент уверен в точности введения дозы инсулина. Тактильная маркировка кнопки также позволяет слабовидящим пациентам правильно выбрать необходимый инсулин.

4. Благодаря цветокодированию и тактильной маркировке кнопок на шприц-ручке легко дифференцировать инсулины Инсуман^® Базал, Инсуман^® Комб 25 и Инсуман^® Рапид.

Таким образом, применение хорошо зарекомендовавших себя в терапии СД препаратов Инсуман^® Рапид, Инсуман^® Базал и Инсуман^® Комб 25, выпускаемых сегодня в одноразовой шприц-­ручке Соло­Стар^®, может помочь в лечении больных, обеспечивая безопасное, точное и удобное введение современных препаратов инсулина.

Список использованной литературы

• Міністерство охорони здоров’я України (2013) Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 18.07.2013 № 618 «Про затвердження Медичних рекомендацій щодо призначення хворим на цукровий діабет препаратів інсуліну» (www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20130718_0618.html).
• Carter J., Roberts A. (2008) Usability of a pre-filled insulin injection device in a 3-month observational survey of everyday clinical practice in Australia. Curr. Med. Res. Opin., 24(10): 2741–2749.
• Kaiser P., Maxeiner S., Weise A. et al. (2010) Assessment of the mixing efficiency of neutral protamine Hagedorn cartridges. J. Diabetes Sci. Technol., 4(3): 652-657.

Получено 16.12.2013

Пройти тест