Индивидуальный подход к лечению больных сахарным диабетом 2-го типа

Жердева Надежда Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

По определению экспертов Международной организации здравоохранения, сахарный диабет (СД) — проблема всех возрастов и всех стран.СД 2-го типа — один из основных факторов кардиоваскулярного риска и развития тяжелых полиорганных осложнений — слепоты, хронической почечной недостаточности, синдрома диабетической стопы. Недостаточный контроль гликемии при СД связан также с развитием нарушений когнитивной сферы, психических расстройств, онкологических заболеваний, поражением внутренних органов и систем.Эффективный контроль заболевания может минимизировать риск развития осложнений, связанных с СД 2-го типа, в частности микро- и макроангиопатии (Stratton I.M. et al., 2000).

Анализ 10-летнего клинического исследования по контролю диабета и его осложнений DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) продемонстрировал, что каждый процент снижения показателя гликозилированного гемоглобина сопровождается снижением риска микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) на 35%.Кроме того, выявлено, что агрессивный контроль гликемии наряду с нормализацией АД значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и ангиопатии (Nathan D.M. et al., 2005).

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, с другой — недостаточной эффективностью существующих методов терапии.

Несомненно, основной целью лечения СД 2-го типа является компенсация нарушений углеводного обмена.Достичь поставленной цели позволяет применение комплексной, патогенетически обусловленной терапии и индивидуального подхода в выборе методов лечения.

Целевая терапия предполагает определение целевых индикаторов лечения, достижение которых необходимо для минимизации риска развития осложнений СД.По рекомендациям Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association), с целью снижения частоты микрососудистых осложнений уровень гликозилированного гемоглобина следует снижать до 7,0%. Таких значений можно достичь при поддержании уровня глюкозы в пределах 8,3–8,9 ммоль/л.То есть натощак необходимо поддерживать уровень гликемии не выше 7,2 ммоль/л, а через 2 часа после приема пищи - не выше 10,0 ммоль/л (American Diabetes Association, 2011).Более «жесткие» показатели гликозилированного гемоглобина (6,0–6,5%) определяют для пациентов с короткой продолжительностью заболевания, относительно высокой ожидаемой продолжительностью жизни, отсутствием гипогликемических состояний и сердечно-сосудистых заболеваний.Менее жесткие цели, в частности достижение уровня гликозилированного гемоглобина 7,5–8,0%, определяют для пациентов пожилого возраста, с тяжелыми гипогликемическими состояниями в анамнезе, значительным количеством сопутствующих заболеваний, сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт миокарда, мозговой инс .et al., 2009; Ismail-Beigi F. et al., 2011; Lee SJ, Eng C., 2011).

Такой подход обеспечивает взаимопонимание врача с пациентом и необходимый комплаенс. Участие больного СД в принятии медицинских решений — основное звено доказательной медицины во взаимодействии между пациентом и врачом.Во время общения с пациентом необходимо определить степень его приверженности предложенному виду лечения, а именно: его преференции в таких вопросах, как частота приема гипогликемизирующего препарата 1, 2 или 3 раза в сутки. При таком подходе к лечению врач и больной действуют как партнеры (рисунок).

Партнерские отношения с пациентом позволяют подобрать оптимальную, индивидуально ориентированную гипогликемизирующую терапию.

Патологическая функция β-клеток поджелудочной железы является основным звеном в патогенезе СД 2-го типа.На ранних стадиях заболевания продукция инсулина сохраняется в пределах нормы или повышается в абсолютных единицах, однако недостаточна относительно степени чувствительности к инсулину (обычно сниженной). Способность β-клеток высвобождать адекватное количество гормона синхронно с нарастающей гипергликемией нарушается с прогрессирующим ухудшением во времени.Также при СД 2-го типа наблюдается гиперсекреция глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что способствует дальнейшей продукции глюкозы печенью.

Отмечаются отклонения в инкретиновой системе, представленной гормонами кишечника,— глюкагонообразным пептидом (ГПП)-1 и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП).У больных СД 2-го типа, особенно у людей с избыточной массой тела, инсулинорезистентность в органах-мишенях (печень, мышцы, жировая ткань, эндотелий сосудов) является основным патофизиологическим звеном заболевания. Это приводит к гиперпродукции и снижению утилизации глюкозы.Более того, увеличивается поступление жирных кислот в печень, что усиливает окисление и повышает глюконеогенез, в то время как абсолютный избыток липидов способствует гепатостеатозу (Groop LC, Ferrannini E., 1993; .

Таким образом, СД 2-го типа является неоднородным по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваниям.Это необходимо учитывать при принятии решения по оптимальной терапевтической стратегии.

Программа менеджмента СД включает следующие задачи:

• изменение образа жизни (диета, физические нагрузки, уменьшение стресса);
• медикаментозное лечение (пероральные гипогликемизирующие препараты, инсулинотерапия).

Наиболее актуальным препаратом в лечении пациентов с СД 2-го типа остается представитель группы бигуанидов метформин. Механизм его действия в основном обусловлен уменьшением синтеза глюкозы печенью. Метформин считается нейтральным относительно уменьшения массы тела и не повышает риск развития гипергликемии.

Гипогликемизирующее действие метформина обусловлено несколькими механизмами:

• торможением продукции глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;
• повышением утилизации глюкозы периферическими тканями путем активации пострецепторных механизмов действия инсулина, а именно тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы и активности глюкозных транспортеров(ГЛЮТ)-1, -3, -4;
• повышением утилизации глюкозы слизистой кишечника;
• повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и сердечной мышце (Garber A.J. et al.,1997).

Метформин оказывает умеренное влияние на снижение липидов в плазме крови, уменьшает инсулинорезистентность, что сопровождается снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином способствует уменьшению массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани.

Препарат положительно влияет на состояние сердечно-сосудистой системы: повышает фибринолиз, снижает уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке и прогрессирование атерогенеза (Bailey CJ, 9; et al., 2011).

Титрацию метформина начинают с 500 мг/сут, доводя до максимально допустимой дозы 3000 мг/сут.

Одними из наиболее исследованных среди пероральных гипогликемизирующих препаратов являются препараты группы сульфонилмочевины — секретагоги инсулина. Они связываются с рецепторами сульфонилмочевины, локализованными на плазматической мембране β-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов (К_АТФ-каналов), деполяризации мембраны и открытию вольтажзависимых кальций. Это способствует поступлению кальция внутрь клетки, что стимулирует процессы секреции инсулина. Повышение содержания цитозольного кальция активирует кальцийзависимые калиевые каналы, что приводит их открытие с последующим выходом калия из клетки, реполяризацию мембраны и закрытие кальциевых каналов, что приводит клетку в исходное положение. Но существуют некоторые различия между препаратами в пределах группы (Ashcroft F.M., Gribble F.M., 1999; Müller G., 2000). В частности:

• глимепирид связывается с рецепторами в 2,5–3 раза быстрее и диссоциирует в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид. Таким образом, сродство у глимепирида к рецепторам сульфонилмочевины в 3 раза ниже, чем у глибенкламида;
• глимепирид обуславливает наименьшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина и наиболее выраженное гипогликемизирующее действие, что обеспечивает более низкий риск развития гипогликемических состояний, то есть имеет более выраженное периферическое действие по сравнению с другими препаратами этой группы (Müller G., 2000);
• глимепирид стимулирует рецепторы адипонектина, что приводит к повышению продукции оксида азота эндотелиальными клетками, снижает уровень фактора некроза опухолей, уменьшает адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, подавляет трансформацию макрофагов в ячеистую клетку, как следствие - улучшает чувствительность к инсулину, увеличивает захват глюкозы скелетными мышцами и окисление свободных жирных кислот, уменьшает продукцию глюкозы печенью, снижает содержание внутриклеточных триглицеридов (Miller GD et al., 1995; 208; 208; H. et al., 2005; Knobler H. et al., 2006);
• глимепирид, кроме гипогликемизирующего, оказывает кардиопротекторное и антиатерогенное действие. Режим приема препарата 1 раз в сутки обеспечивает высокий комплаенс; его легко титровать — начиная с 1 мг/сут и повышая дозу до максимально допустимой— 6 мг.

По данным Британского проспективного исследования СД 2-го типа (UK Prospective Diabetes Study — UKPDS), 50% пациентов через 3 года и 75% через 9 лет требуют применения комбинированной терапии (Turner R.C. et al., 19). Постепенная титрация препаратов в монотерапии до максимальных доз не приводит к желаемому клиническому эффекту, что приводит к необходимости проведения комбинированной терапии.

Для интенсификации гипогликемизирующей терапии у пациентов, не достигающих компенсации заболевания при монотерапии метформином или производными сульфонилмочевины, наиболее оптимальной и клинически эффективной является комбинация этих препаратов. Актуальным является вопрос, с какими препаратами сульфонилмочевины наиболее эффективно комбинировать метформин. Одной из таких комбинаций, позволяющих эффективно и безопасно контролировать состояние больных СД 2-го типа, является фиксированная комбинация метформина и глимепирида.

По данным обсервационного исследования годовой смертности у больных СД 2-го типа, у которых применяли комбинации метформина, наивысшую годовую смертность регистрировали при назначении комбинации метформина и глибенкламида — 8,7%, в то время как при отмечали низшую смертность - 0,4% (Monami M. et al., 2006) (табл.1).

Сегодня на фармацевтическом рынке Украины представлены несколько комбинированных препаратов сульфонилмочевины и метформина (табл. 2).

Подводя итог вышеуказанному, можно утверждать, что наиболее оптимальной клинической комбинацией в лечении больных СД является метформин и глимепирид, поскольку:

• применение глимепирида ассоциируется с самой низкой годовой смертностью среди больных СД 2-го типа;
• глимепирид оказывает наименьшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина и наиболее выраженное гипогликемизирующее действие, что обеспечивает более низкий риск развития гипогликемических состояний благодаря более выраженному периферическому действию, по сравнению с другими препаратами этой группы;
• глимепирид стимулирует рецепторы адипонектина, что приводит к улучшению чувствительности к инсулину, увеличению захвата глюкозы скелетными мышцами и окислению свободных жирных кислот, уменьшению продукции глюкозы печенью, снижению содержания внутриклеточных триглицеридов и т.е.

Список использованной литературы

• Акалин С., Бернторп К., Ceriello A. et al. (2009) Интенсивный glucose therapy and clinic implications of recent data: a consensus statement from the Global Task Force on Glycaemic Control. Int. J. Clin. Pract., 63(10):1421–1425.
• American Diabetes Association (2011) Standards of medical care in diabetes — 2011. Diabetes Care, 34(Suppl. 1): S11–S61.
• Ashcroft F.M., Gribble F.M. (1999) ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: их role in health and disease. Diabetologia, 42:(8) 903-919.
• Байлей К.И., Turner R.C. (1996) Metformin. N. Engl. J. Med., 334(9): 574–579
• Ferrannini E., Gastaldelli A., Miyazaki Y. et al. (2005) Beta-cell функция в объектах сpanning the range from normal glucose tolerance to over diabetes: a new analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 90(1): 493-500.
• Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M. et al. (1997) Эффективность метформина в типе II diabetes: результаты у двух-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am. J. Med., 103(6): 491-497.
• Groop L.C., Ferrannini E.(1993) Insulin action and substrate competition. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 7(4): 1007–1032.
• Inzucchi S.E, Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. (2012) Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Политика госбюджета Американской Diabetes Association (ADA) и European Association for Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 35(6): 1364–1379.
• Ismail-Beigi F., Moghissi E., Tiktin M. et al. (2011) Individualizing glycemic targets in type 2 diabetesmellitus: implications of recent clinical trials. Ann. Intern. Med., 154(8): 554–559.
• Iwaki M., Matsuda M., Maeda N. et al. (2003) Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes, 52(7): 1655–1663.
• Knobler H., Benderly M., Boyko V. et al. (2006) Адипонектина и разработка diabetes в пациентах с коронарным артефактом и impaired fasting glucose. Eur. J. Endocr., 154(1): 87–92.
• Lamanna C., Monami M., Marchionni N., Mannucci E.(2011) Эффект метформина на cardiovascular Events and mortality: metaanalysis of randomized cliical trials. Diabetes Obes. Metab., 13(3): 221-228.
• Lee S.J., Eng C.(2011) Руководства гликемического контроля в frail older patients with diabetes. JAMA, 305(13): 1350-1351.
• Miller G.D., Satoh Y, Geisen K.(1995) Extrapancreatic effects of sulfonylureas— a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas.Diabetes Res. Clin. Pract., 28(Suppl.): S115–S137.
• Miller G.D., Nicklas BJ, Loeser R.F. (2008) Inflammatory biomarkers and physical function inolder, obese adults with knee bolest and self-reported osteoarthritis after intensive weight-loss therapy. J. Am. Geriatr. Soc., 56(4): 644-651.
• Монами М., Льюзи C., Ламанна C. et al. (2006) Три-летие mortality in diabetic pacients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin. Diabetes Metab. Res. Rev., 22(6): 477-482.
• Müller G.(2000) Molecular mechanism of insulin-mimetic/sensitizing activity of antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol. Med., 6(11): 907–933.
• Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al. (2005) Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type. N. Engl. J. Med., 353(25): 2643–2653.
• Наук М.А. (2011). Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am. J. Med., 124(1 Suppl.): S3–S18.
• Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. (2000) Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 321(7258): 405–412.
• Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. (1999) Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, или insulin в patients with typ 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA, 281(21): 2005-2012.
• Ueba H., Kuroki M., Hashimoto S. et al. (2005) Glimepiride induces nitric oxide production в человеческой коронарной arterio endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway. Atherosclerosis, 183(1): 35-39.

Получено 16.12.2013
Пройти тест