Жердева Надежда Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев
Основным звеном патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа является инсулинорезистентность — снижение чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина, что является не только универсальным механизмом формирования нарушения толерантности к углеводам, но и одним из главных факторов риска осложнений.
Инсулинорезистентность проявляют не только при СД, но и других заболеваниях, сопровождающихся нарушением обмена веществ (таблица). Это состояние случается даже у 25% практически здоровых лиц без чрезмерной массы тела. Его выраженность сопоставима с инсулинорезистентностью у больных СД 2-го типа.Показано, что это состояние имеет место при СД 2-го типа у 83,9%, нарушении толерантности к углеводам – у 65,9%, гиперхолестеринемии – у 53,3%, снижении уровня липопротеидов высокой плотности – у 88,1; гиперурикемии - у 62,8%, артериальной гипертензии - в 58,0% случаев (Reaven G.M., 1988; Bonora E. et al., 1998).
Таблица Состояния, которые могут сопровождаться инсулинорезистентностью
| Физиологическая инсулинорезистентность | Метаболическая инсулинорезистентность |
|---|---|
| При диете, обогащенной жирами | При:- СД 2-го типа- диабетическом кетоацидозе
— ожирение — гиперурикемия — избыток алкоголя — гипогликемии |
| Эндокринная инсулинорезистентность | Неэндокринная инсулинорезистентность |
| При:- тиреотоксикозе- гипотиреозе
— синдроме Иценко — Кушинга — акромегалии — феохромоцитома |
При:- эссенциальной гипертензии- хронической болезни почек
-циррозы печени — ревматоидный артрит — сердечной недостаточности — миотоническая дистрофия — травмы, ожоги, сепсисы, хирургические вмешательства |
Недавно стало известно, что гиперинсулинемия является проатерогенным фактором, а нормальная чувствительность к инсулину при нормальной концентрации инсулина в крови — антиатерогенным фактором. В нормальных условиях инсулин способствует образованию оксида азота (nitric оxide — NO) эндотелием сосудов, а поскольку способность последнего синтезировать NO является основным звеном антиатерогенного защитного механизма, инсулин предупреждает и снижает развитие атеросклероза и его осложнений. Эффекты инсулинорезистентности проявляются как на классических органах-мишенях (мышцы, печень, жировая ткань), так и в эндотелии.
Основной тканью, в которой возможно моделирование инсулинорезистентности, является жировая ткань, которая является не только депо триглицеридов, используемых организмом не только источником энергии, но и местом секреции большого количества пептидов. Некоторые из них являются гормонами, участвующими в поддержании энергетического гомеостаза, включая обмен углеводов, моделируя тканевую чувствительность к инсулину. К основным гормонам жировой ткани относятся адипонектин, резистин, фактор некроза опухоли (ФНО), лептин, висфатин.
Функция лептина заключается в предотвращении ожирения в условиях чрезмерного поступления пищи в организм. Снижение уровня лептина при голодании является сигналом для повышения поглощения энергии. По условиям чрезмерного поступления пищи увеличивается термогенез за счет образования энергии в бурой жировой ткани, которая не является хранилищем энергии, как белая жировая ткань, где происходит сгорание жира.
Жировая ткань является местом образования еще одного гормона — адипонектина. Его концентрация, как и лептина, имеет обратную корреляцию с массой жировой ткани и степенью инсулинорезистентности. Снижение уровня адипонектина в плазме крови наблюдается у больных СД 2-го типа и ишемической болезнью сердца. Эти наблюдения позволили предположить, что адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и оказывает кардиопротекторный эффект. Биологический эффект адипонектина заключается в снижении массы тела без уменьшения количества принятой пищи, увеличении окисления жирных кислот в скелетных мышцах и печени, а также снижении их уровня в плазме крови. Также наблюдается уменьшение содержания глюкозы в крови без увеличения секреции инсулина, а также уменьшение содержания триглицеридов в мышцах и печени, что является подтверждением повышения чувствительности тканей к инсулину и снижения инсулинорезистентности. Также адипонектин уменьшает экспрессию адгезивных молекул клетками эндотелия сосудов и скорость высвобождения цитокинов макрофагами, что позволяет отнести адипонектин к антиатерогенным соединениям (Díez J.J., Iglesias P., 2003).
Резистин — гормон жировой ткани, участвующий в патогенезе инсулинорезистентности, секретируется адипоцитами и эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, индуцирует печеночную, но непериферическую резистентность к инсулину. печенью (Rajala MW et al., 2003).
ЦитокинФНО также образуется в жировой ткани и влияет на чувствительность периферических тканей к инсулину. Считается, что хроническое субклиническое воспаление является частью синдрома инсулинорезистентности, поэтому ФНО является предиктором сердечно-сосудистых осложнений СД 2-го типа (Festa A. et al., 2000). Повышение его уровня в крови сочетается с наличием ожирения, инсулинорезистентностью, повышением концентрации С-реактивного белка и интерлейкина-6, а также ускорением апоптоза (Coppack S.W., 2001).
В последнее время идентифицирован еще один гормон жировой ткани — висфатин, ген которого экспрессируется в висцеральной жировой ткани и способствует дальнейшему ее увеличению. Матричная РНК висфатина выявляется в моноядерных клетках крови больных СД 2-го типа, его количество в несколько раз выше, чем у пациентов без СД. Висфатин имеет прямую корреляцию с индексом массы тела, индексом инсулинорезистентности. Поэтому считается, что он участвует в патогенезе сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа и развитии атерогенеза.
Принимая во внимание роль инсулинорезистентности в патогенезе СД 2-го типа, становится понятным, что препараты, применяемые для лечения больных СД 2-го типа, должны иметь влияние не только на повышение секреции инсулина (секретогенное действие), но снижать степень инсулинорезистентности, вызывать антиатерогенное и кардиопротекторное действие.
Одной из наиболее распространенных групп препаратов в лечении больных СД 2-го типа являются производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид).
Глимепирид — это единственный препарат группы производных сульфонилмочевины III генерации, зарегистрированный в Украине. Его гипогликемизирующий эффект несколько отличается по сравнению с глибенкламидом, что обусловлено особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата, подтвержденной во многих исследованиях. После приема препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет 100%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2,5 часа. Препарат полностью связывается с альбуминами плазмы крови, период полувыведения составляет 5–8 часов и является одинаковым у больных разных возрастных групп. Глимепирид метаболизируется в печени. Приблизительно 40–45% препарата выделяется почками в виде метаболитов, другая часть — через желудочно-кишечный тракт.
Гипогликемизирующий эффект глимепирида обусловлен как центральным, так и периферическим действием.
Все препараты этой группы связываются с рецептором сульфонилмочевины, локализованным на плазматической мембране β-клеток поджелудочной железы, что приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов, деполяризации мембраны и открытию вольтажзависимых кальциевых каналов. Это способствует поступлению кальция внутрь клетки, что стимулирует секрецию инсулина. Повышенное содержание цитозольного кальция активирует кальцийзависимые калиевые каналы, что приводит к их открытию с последующим выходом калия из клетки, реполяризацией мембраны и закрытием кальциевых каналов, что приводит клетку в исходное положение.
Однако результаты исследований показали, что в секреции глимепирида есть некоторые отличия во влиянии на эти процессы по сравнению с другими препаратами группы сульфонилмочевины, например глибенкламидом. Это связано с тем, что глимепирид связывается с рецептором сульфонилмочевины с молекулярной массой 65kDa, в то время как глибенкламид — с субъединицей рецептора 140kDa. Таким образом, глимепирид связывается с рецептором в 2,5–3 раза быстрее, а диссоциирует в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид. Родство глимепирида к рецепторам сульфонилмочевины в 3 раза ниже, чем у глибенкламида (Müller G. et al., 1995).
Изучение соотношения уровня инсулина и глюкозы крови показало, что наименьшее соотношение было у глимепирида, который имеет наименьшее стимулирующее влияние на секрецию инсулина и наиболее выраженное гипогликемизирующее действие, что обеспечивает более низкий риск развития гипогликемии, то есть имеет более выраженное периферическое действие. этой группы (Müller G. et al., 1995).
Глимепирид стимулирует рецептор адипонектина, что приводит к повышению продукции NO клетками эндотелия сосудов, снижает уровень ФНО, адгезию моноцитов к клеткам эндотелия, трансформацию макрофага в пенистую клетку, пролиферацию и миграцию клеток гладких мышц. al., 2003; Ueba H. et al., 2005; Knobler H. et al., 2006).
Таким образом, глимепирид оказывает гипогликемизирующее, кардиопротекторное и антиатерогенное действие. Также преимуществами препарата является удобство приема (1 раз в сутки), что повышает комплаенс, а также легкое титрование. Начинать терапию рекомендовано с дозы 1 мг/сут и постепенно повышать ее до максимально допустимой дозы 6 мг/сут.
Список использованной литературы
-
- Bonora E., Kiechl S., Willeit J. et al. (1998) Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes, 47(10): 1643–1649.
- Coppack S.W. (2001) Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue. Proc. Nutr. Soc., 60(3): 349-356.
- Díez JJ, Iglesias P.(2003) The role of novel adipocyte-derived hormone adiponectin inhuman disease. Eur. J. Endocrinol., 148(3): 293–300.
- Festa A., D’Agostino R.Jr., Howard G. et al. (2000) Chronic subclinical inflammation является частью инсулин респирации syndrome: Инсулин резистентности атеросклероза исследования (IRAS). Circulation, 102(1): 42–47.
- Iwaki M., Matsuda M., Maeda N. et al. (2003) Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes, 52(7): 1655–1663.
- Knobler H., Benderly M., Boyko V. et al. (2006) Адипонектина и разработка diabetes в пациентах с коронарным артефактом и impaired fasting glucose. Eur. J. Endocrinol., 154(1): 87–92.
- Müller G., Satoh Y., Geisen K.(1995) Extrapancreatic effects of sulfonylureas— a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res. Clin. Pract., 28(Suppl.): S115–S137.
- Rajala M.W., Obici S., Scherer P.E., Rossetti L.(2003) Addipose-derived resistin и gut-derived resistin-like molecule-beta selectively impair инсулин действия на glucose production. J. Clin. Invest., 111(2): 225-230.
- Reaven G.M. (1988) Banting lecture 1988. Структура инсулина решимости в человеческом состоянии. Diabetes, 37(12): 1595-1607.
- Ueba H., Kuroki M., Hashimoto S. etal. (2005) Glimepiride induces nitric oxide production в человеческой коронарной arterio endothelial cells via a PI3-kinase-Akt dependent pathway. Atherosclerosis, 183(1): 35-39.
Получено 16.12.2013
Пройти тест