Хронический миелоидный лейкоз: рекомендации-2020

Актуальность и результаты

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ) - клональное опухолевое заболевание, вызванное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток с характерным усилением пролиферации миелоидного ростка и сохранением определенного уровня дифференцировки. Согласно данным Европейского медицинского онкологического общества (European Society of Medical Oncology), заболеваемость ХМЛ составляет 10–15 человек на 100 тыс. населения и наиболее распространенная среди пациентов в возрасте 40–50 лет, преимущественно мужчин.

Этиология заболевания остается невыясненной. Согласно современным знаниям, основным патогенетическим фактором возникновения гиперплазии миелоидной ткани и миелоидной метаплазии кроветворных органов является ассоциированное с хромосомной аномалией, так называемой Филадельфийской хромосомой (Ph1) и возникающей вследствие транслокации хромосомы. В результате патологической транслокации образуется причудливый онкоген BCR-ABL1 с последующей экспрессией причудливой матричной РНК. Постоянная тирозинкиназная активность этого белка определяет повышенную пролиферацию клона стволовых клеток и независимо от сигналов роста способствует блокированию апоптоза как механизма самоуничтожения клеток, вследствие чего клональное кроветворение получает преимущества над нормальным с постепенным вытеснением последнего.

Для ХМЛ характерно длительное бессимптомное течение на фоне минимальных лабораторных изменений, которые часто выявляют в случае обращения по другим причинам. Однако прогрессирование заболевания приводит к фазе акселерации и в результате — к бластному кризису с присущим ему злокачественным течением. Диагностика древних форм составляет трудность лечения, что приводит к неблагоприятному прогнозу ХМЛ и негативным социальным последствиям. Это требует поиска новых диагностических и клинических решений. Группа исследователей из Британской ассоциации гематологов (British Society of Hematology — BSH) провели анализ имеющихся проблем и внесли дополнения в рекомендации, опубликованные на сайте виртуальной библиотеки Издательства Вейли (Weily online library).

Диагностика

До начала терапии приоритетным является определение группы повышенного риска острого лейкоза на основе прогностически значимых характеристик, определяемых преимущественно по шкале Европейского общества по лечению лейкозов (ELTS) как более селективной по сравнению со шкалой Sokal. Проведение дальнейшего цитогенетического анализа и выявление дополнительной цитогенетической аномалии, в частности хромосомы Ph1, трисомии 8-й и 19-й хромосом и изохромосомы 17q, свидетельствует о неблагоприятном течении ХМЛ у взрослых пациентов по сравнению с детьми. Втабл. 1 приведены критерии выявления групп риска хронического лейкоза.

Таблица 1. Группы риска по шкале ELTS

Рекомендации

1. Периодическое исследование аспирата костного мозга необходимо проводить с целью определения кариотипа и подтверждения фазы заболевания (В,++).

2. С целью принятия решения о лечении пациентов с ХМЛ смешанного типа и мониторинга молекулярного ответа рекомендовано провести цитодиагностику транскрипта методом обратной транскриптазы полимеразно-цепной реакции в реальном времени (В, ++).

3. Избирательность шкалы ELTS способствует составлению точного прогноза болезни.

Первоначальное лечение пациентов с ХМЛ в хронической фазе

Согласно клиническим установкам, при лечении пациентов с ХМЛ предпочтение отдается применению препаратов группы ингибиторов 4, тирозинкиназы (ИТК) 1-го и 2-го поколения: иматиниба (ИТК 1) и босутиниба, дисатиниба или нилотиниба (ТК 2). Предыдущие исследования доказали высокий профиль безопасности ИТК 1 и достижения цитогенетического и молекулярного ответа на лечение у 88% взрослых и 60% детей. Однако, учитывая феномен медикаментозной устойчивости, предпочтение применению ИТК 2 отдается в этом случае:

• прогностическая оценка по шкале ELTS умеренного и высокого уровня на фоне применения препаратов ИТК 2;
• необходимость получить быстрый молекулярный ответ у женщин репродуктивного возраста;
• пациенты в возрасте <30 лет и дети группы повышенного риска возникновения коморбидной патологии и с перспективой выполнения аллотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ГТСК).

При назначении препаратов ИТК рекомендуется учитывать применение лекарств, метаболизм которых включает активизацию системы цитохромов. Втабл. 2 приведенные данные по применению ИТК у пациентов с коморбидными состояниями.

Таблица 2. Применение препаратов ИТК у пациентов с коморбидными состояниями

- средний риск; - избегать по возможности; - низкий риск; — противопоказания не обнаружены.

По условиям назначения адекватной терапии с учетом коморбидной патологии, продолжительность жизни большинства пациентов с ХМЛ равна среднестатистической в ​​популяции.

Рекомендации

1. Независимо от возраста пациента препаратом первой линии лечения хронической фазы (ХФ) миелолейкоза является иматиниб (А, +).

2. Для снижения рисков возникновения или обострения коморбидных состояний перед началом лечения рекомендовано проведение электрокардиограммы, определение уровня глюкозы натощак или гликозилированного гемоглобина, обследование на гепатит С и оценку риска возникновения сердечно-сосудистой патологии (В,++).

3. Преимущество применения ИТК 2 рекомендуется при лечении женщин репродуктивного возраста и пациентов с умеренным или высоким риском по шкале ELTS или наличием клинически значимых коморбидных состояний (В, ++).

Критерии клинического и молекулярного ответа

Общий уровень молекулярного ответа (MMR) на лечение заключается в определении экспрессии причудливого транскрипта BCR-ABL1 путем проведения количественной обратной транскриптазы-полимеразно-цепной реакции (ЗТ-кПЦР) в реальном времени. Это позволяет своевременно выявить резистентность к специфической терапии и спрогнозировать продолжительность жизни пациентов с ХМЛ. Неблагоприятный прогноз по результатам предыдущих исследований определялся как экспрессия причудливого гена BCR‐ABL1<10% в течение 3 мес (МR1). Уровень транскрипции BCR‐ABL1≤1% (МR2) был связан со значительно более низким уровнем выживаемости в течение следующих 5 лет. Уровень <0,1% (МR3) оказался связанным с длительной ремиссией, несмотря на противоречивость вопроса относительно времени его достижения. Глубокий молекулярный ответ (DMR) был определен исследователями как состояние устойчивой ремиссии, которое не требует применение специфической терапии.

Рекомендации

1. При отсутствии клинических показаний молекулярную диагностику рекомендуется проводить каждые 3 мес до достижения уровня МR3 ≥1 года.

2. Отсутствие клинического ответа на применение иматиниба у пациентов с ХФ является показанием для проведения цитогенетического анализа.

Лечение пациентов с отрицательным клиническим ответом на ИТК первой линии

В случае возникновения резистентности к иматинибу выбор препарата ИТК остается по усмотрению врача, учитывая ограниченность данных относительно преимуществ ИТК 2 и невыясненную эффективность препаратов у пациентов со специфическими мутациями. Применение препаратов ИТК 2 у пациентов, не достигших уровня МR1 в течение 3 мес на фоне применения иматиниба, не привело к повышению общей выживаемости. Однако, по мнению исследователей, следует рассмотреть возможность замены иматиниба на препараты ИТК 2 в случае отсутствия ответа на лечение в течение 6 мес. Основные принципы назначения препаратов пациентам в ХФ приведены в табл. 3.

Таблица 3. Назначение препаратов пациентам в ХФ

- рассмотреть возможность замены препарата; - рекомендуемая замена препарата; - безмедикаментозная ремиссия; - продолжить терапию препаратом.

В случае выбора дозы иматиниба следует соблюдать действующие клинические установки. У пациентов с субклинической ремиссией при отсутствии мутаций и удовлетворительной переносимости стандартной дозы допустимо превышение рекомендуемой дозы. Однако, если клинический ответ на первоначальное лечение ИТК 1 не получен, дозу препарата повышать не рекомендуется. При принятии решения по лечению иматинибом следует учитывать, что индивидуальная непереносимость иматиниба не снижает выживаемость, в отличие от резистентности к препарату. Для уменьшения выраженности нетоксичных побочных эффектов иматиниба рекомендуется снижение дозы или изменение режима применения. При выраженной непереносимости иматиниба рекомендуется рассмотреть возможность назначения препаратов второй линии.

Рекомендации

1. Просмотр применения иматиниба на других препаратов должен базироваться на результатах цитогенетического исследования и подтвержденных данных мутации BCR. , +).

2. Превышение стандартизированной дозы препарата считается оптимальным решением для пациентов с субклиническим ответом на терапию по условию удовлетворительной переносимости препарата и получение соответствующих лабораторных показателей (В, ++).

3. О возможных последствиях лечения пациента рекомендуется предупредить заранее.

Лечение пациентов с акселерированной фазой (АФ) болезни и бластном кризе (БК)

Острую манифестацию болезни отмечают у 5–10% пациентов от общего количества случаев лейкоза. Диагноз АФ и/или БК подтверждается согласно критериям Европейской сети по изучению лейкозов (ELN). Несмотря на неопределенность периода достижения ремиссии, оптимальной лечебной стратегией является применение препаратов ИТК, которые доказано снизили частоту обострений в 4–5 раз. Однако у 50% пациентов прогрессирование болезни к АФ стало возможным вследствие резистентности к иматинибу, возникшей в течение предыдущих двух лет. Результаты исследований доказали преимущество проведения ало-ГТСК пациентам в АФ по сравнению с продолжением лечения ИТК. В случае неблагоприятного прогноза для трансплантации решения по применению ИТК рекомендуется продолжить, учитывая ограниченность данных об эффективности препаратов у пациентов с БК. Несмотря на доказанность преимуществ проведения ало-ГТСК независимо от первичного клинического ответа, в Великобритании наиболее распространенным терапевтическим подходом стало применение химиопрепаратов в высоких дозах в комбинации с ИТК или без них. Кроме того, исследователи отметили эффективность применения дазатиниба в сочетании с химиотерапией или без у пациентов с осложненным течением лимфобластного миелолейкоза и/или признаками нейролейкоза. Лечение в случае острого лимфобластного миелолейкоза рекомендуется проводить согласно действующим клиническим установкам.

Рекомендации

1. Оптимальная лечебная тактика для пациентов с АФ ХМЛ заключается в применении препаратов ИТК с возможностью проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (В,++).

2. Независимо от первичного клинического ответа возникновение БК является четким показанием для проведения алло-ГТСК.

Нежелательные явления от применения препаратов группы ингибиторов тирозинкиназы

Принимая во внимание повышенную заболеваемость и смертность на фоне неблагоприятной коморбидности, в частности у пациентов старшего возраста, до лечения пациента с ХМЛ рекомендовано привлекать мультидисциплинарную команду специалистов. С целью снижения частоты и выраженности побочных эффектов ИТК рекомендуется титрование дозы препарата, обеспечивающей адекватную MMR. Учитывая низкий уровень перекрестного иммунологического ответа на действующее вещество, неэффективность титрования дозы является основанием для замены препарата другой другой группы. При выборе препаратов с целью профилактики артериального тромбоэмболизма предпочтение отдается статинам, в противоположность ацетилсалициловой кислоте, которая рекомендована пациентам с установленным стенозом аорты>50%. На фоне мониторинга АД четким показанием для прерывания применения ИТК являются показатели 180/110 мм рт. После стабилизации и контроля АД лечение рекомендуется продолжить. Выбор инструментальных исследований зависит от клинических симптомов и направлен на выявление плеврального выпота, инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий. Дальнейшая тактика заключается в прерывании применения ИТК и/или снижении дозы до 50% с последующим титрованием для обеспечения адекватной MMR. Дополнительно назначается симптоматическая терапия. Невысокая частота сердечно-легочных осложнений у детей обуславливает особенности мониторинга состояния здоровья пациентов, заключающихся в оценке полового развития по шкале Таннера, мониторинга гормонального профиля, в частности гормонов щитовидной железы, проведении визуальных исследований в течение 5 лет.

Рекомендации

1. Для устранения большинства нежелательных явлений достаточно приостановить применение ИТК или снижение их дозы с последующим титрованием до достижения молекулярного ответа уровня MR3 (А,+).

2. В случае возникновения острой непереносимости иматиниба рекомендуется замена препарата, ввиду минимальной перекрестной непереносимости препаратов ИТК (В, +).

3. Пациентам с острыми заболеваниями сердечно-сосудистого генеза в анамнезе рекомендовано проведение вторичной профилактики сердечно-сосудистых нарушений. Дополнительно пациентам группы повышенного риска по обострению сердечно-сосудистых заболеваний (≥10% признаков по количественной шкале оценки рисков) рекомендуется применение статинов (В, +).

4. При использовании ИТК рекомендуется проводить постоянный мониторинг АД и контроль артериальной гипертензии (А, ++).

5. Наличие одышки предполагает выявление других факторов патологического симптома, кроме легочных (А,+).

Ало-ГТСК (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток)

Згідно з чинними настановами ELN, доцільно враховувати можливість проведення ало-ГТСК пацієнтам із резистентністю і/або непереносимістю як мінімум до одного препарату ІТК 2 та, враховуючи ризик прогресування хвороби, ймовірно, ІТК 3. Питання оптимальної дози ІТК перед проведенням втручання залишається суперечливим. Однак поглиблювати молекулярну відповідь не рекомендовано. У разі виникнення післятрансплантаційного молекулярного рецидиву рекомендована трансфузія донорської лімфоцитарної маси або призначення препаратів ІТК 2 або ІТК 3. Зважаючи на суперечливі результати щодо ефективності процедури у дітей, ало-ГТСК пацієнтам молодшого віку рекомендовано проводити у разі незадовільної гематологічно-клінічної відповіді на застосування ІТК. При гострому дебюті хвороби перевага надається лікуванню за допомогою комбінації препаратів ІТК та хіміотерапії на основі доведеного покращення трирічної загальної виживаності: до 11% для пацієнтів у ФА та до 40% — для пацієнтів із БК. Після проведення трансплантації рекомендовано додаткове застосування ІТК. З метою контролю ефективності рекомендовано проведення моніторингу молекулярної відповіді щомісячно. Недосягнення лабораторної ремісії є підставою для трансфузії лімфоцитарної маси.

Рекомендації

1. Проведення ало-ГТСК рекомендовано пацієнтам у разі недосягнення клініко-гематологічної ремісії на тлі застосування препаратів ІТК 1–3 (В, ++).

2. Додаткове застосування ІТК у післяопераційний період рекомендоване пацієнтам у ФА або із БК, зокрема при використанні суспензії гемопоетичної культури з середньою кількістю клітин у 1 см³ (В, ++).

3. Не рекомендовано проводити трансплантацію пацієнтам у ФА з позитивною клініко-гематологічною відповіддю на лікування ІТК та/чи при досягненні адекватної молекулярної відповіді на тлі застосування ІТК (А, ++).

4. У пацієнтів у стадію субклінічної ремісії рішення щодо проведення ало-ГТСК рекомендовано приймати з урахуванням можливості досягнення клініко-лабораторної ремісії шляхом комбінованої консервативної терапії (А, ++).

5. Моніторинг молекулярної після трансплантації відповіді рекомендовано проводити впродовж 3 міс з метою визначення досягнення рівня DMR та вчасного проведення трансфузії донорської лімфоцитарної маси за необхідністю (А, ++).

Умови припинення лікування

Попередні дослідження довели безпеку тимчасового припинення лікування препаратами ІТК з можливістю подальшого відновлення терапії за необхідністю. Прогноз успішності лікування залежить від часу, витраченого на досягнення молекулярної відповіді MR4. Поновлення терапії рекомендоване у разі зниження до рівня MR3. Синдром відміни, який спостерігався у третини пацієнтів, виявлявся переважно артралгією. У пацієнтів із молекулярною ремісією доведена ефективність деескалаційної терапії половинною дозою впродовж 12 міс до повної відміни препарату (дослідження DESTINY). Отримані попередні результати виявили істотне покращення загальної виживаності пацієнтів із ХМЛ без повторних рецидивів хвороби впродовж 24 міс (76%), що дослідникам дає змогу наполягати на необхідності стандартизації такого підходу. Враховуючи значну частоту рецидивів хвороби впродовж наступних 6 міс та зниження рівня молекулярної відповіді за період>24 міс, рекомендовано проводити постійний молекулярний моніторинг. За результатами дослідження STOPImaped за умови досягнення глибокої молекулярної ремісії дітям рекомендовано продовжити застосування ІТК упродовж 2 років.

Рекомендації

1. Рішення щодо лікування пацієнта з ХМЛ приймається мультидисциплінарною командою фахівців (С, +).

2. За умови відсутності первинної резистентності до лікування будь-яким препаратом ІТК (А,++), ускладнення перебігу внаслідок виникнення ФА та БК (В, ++), а також у разі відсутності мутації BCR‐ABL1 KD (С, +), лікування препаратами ІТК рекомендовано проводити не менше 3 років, бажано 5 років.

3. Лікування припиняється у разі таких критеріїв:

• виявлення типових транскриптів e13a2 та/або e14a2 гена BCR‐ABL1;
• досягнення молекулярної відповіді МR4 (<0,01% за міжнародною шкалою) вподовж останніх двох років;
• мінімум чотири негативні результати ЗТ-кПЛР (А, ++).

4. Успіх лікування залежить зокрема від доступності належно обладнаних лабораторій з високофаховим персоналом (В,+).

5. Деескалаційна терапія з половинною дозою під щомісячним контролем молекулярної відповіді рекомендована впродовж 12 міс до повної відміни лікуванні (В, +).

6. Моніторинг молекулярної відповіді рекомендовано проводити в такі терміни (В, ++):

• 7–12 міс — кожні 6 тиж;
• 13–36 міс — кожні 2 міс;
• >3 роки — кожні 3 міс.

7. Рівень MR3 є показанням для поновлення лікування ІТК 1 протягом місяця повною дозою (В, +).

8. Після повторного отримання результатів ЗТ-кПЛР тривалість лікування з метою досягнення MR3 становить 4 тиж (В, +).

9. У разі недосягнення MR3 протягом 6 міс рекомендовано проведення повторного цитогенетичного дослідження (В, +).

Репродуктивна функція

Дані впливу препаратів ІТК на репродуктивну функцію чоловіків обмежені. У разі настання вагітності прийняття рішення щодо проведення аборту залишається на розсуд жінки та приймається з урахуванням потенційних ризиків для плода, залежно від клініко-гематологічних параметрів. Враховуючи потенційно небезпечний вплив препаратів на плід, ІТК у період вагітності рекомендовано замінити на лейкаферез та лікування імуноглобуліном — як доведено безпечних для плода методів лікування ХМЛ. Однак, враховуючи здатність імуноглобулінів проникати у грудне молоко, у період годування грудьми їх застосування не рекомендоване. У разі незапланованої вагітності тактика лікування залежить від клініко-гематологічних показників та проводиться згідно з чинними клінічними настановами. Успішне планування вагітності залежить від досягнення стійкої молекулярної ремісії. Отримані результати успішного планування вагітності у 50% жінок, які досягли MR4 зі збереженням упродовж 12 міс. Однак у решти 50% пацієнток залишається висока ймовірність асимптоматичного перебігу молекулярного рецидиву хвороби в наступні 6 міс. Зважаючи на це, вирішальним фактором для зачаття може слугувати стабільність досягнутого рівня загальної молекулярної відповіді впродовж 1–2 років як підґрунтя для тимчасової відміни лікування ІТК. Альтернативними методами лікування для цих жінок залишаються лейкаферез та терапія імуноглобулінами, зокрема інтерферонами. Використання сучасних репродуктивних технологій як таких, які можна планувати при досягненні стійкої MMR, дає перевагу у плануванні вагітності у жінок репродуктивного віку.

Рекомендації

1. Негативний вплив на репродуктивну систему чоловіків внаслідок лікування ХМЛ не встановлений. Лікування вагітних із ХМЛ залежить від клінічних та лабораторних показників із наданням переваги методам з мінімальним впливом на органогенез (В, +).

2. У період годування грудьми рекомендовано уникати застосування ІКТ та імуноглобуліни (В, +).

3. Планування вагітності рекомендовано жінкам із задовільною клінічно-гематологічною відповіддю на застосування ІТК і тривалістю молекулярної відповіді MR4 щонайменше впродовж 12 міс (В, +).

Выводы

Таким чином, застосування препаратів ІТК на підґрунті проведеного цитогенетичного дослідження вбачається найперспективнішим методом лікування у разі онкогематологічної патології.

• Smith G., Apperley J., Milojkovic D. et al. (2020) A British Society for Haematology Guideline on the diagnosis and management of chronic myeloid leukaemia. 2020 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd. doi: 10.1111/bjh.16971. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.16971

Юлія Жарікова