Резюме. Избыток протеина Rab4 устраняет синаптические и поведенческие изменения, вызванные нарушениями аксонального транспорта HTT-Rab4 у пациентов с болезнью Хантингтона
Генетические изменения и клинические последствия
Болезнь Хантингтона — аутосомно-доминантное наследственное заболевание, вызванное расширением количества повторов кодона CAG в гене HTT (>35 повторов). Развитие заболевания характеризуется появлением цитоплазматических и ядерных включений, а также значительными потерями стриарных нейронов. Все это приводит к изменениям поведения, включая неконтролируемые движения (хорея) и снижение когнитивных функций. Самыми первыми проявлениями, которые наблюдаются у пациентов с этим заболеванием, является изменение синаптических белков и нарушение синаптической пластичности. Подобные явления могут возникать в результате изменений аксонального транспорта.
В недавно проведенном исследовании ученых Государственного университета Нью-Йорка в Буффало (США), США, детализирован механизм изменения болезни Хантингтона на молекулярном уровне. В целом материалы работы, опубликованные в журнале Acta Neuropathologica Communications 1 июля 2020 г., расширяют представление о физиологической роли изменений на молекулярном уровне и то, как это влияет на течение заболевания. Белок HTT, по выводам исследователей, выполняет важнейшую роль в транспорте нейрональных эндосом, и это раскрывает потенциальные возможности терапевтических поисков, направленных на оптимизацию эндосомального транспорта у пациентов с болезнью Хантинг. a>.
Нарушения аксонального транспорта у пациентов с болезнью Хантингтона
В ранее проведенных исследованиях обнаружено, что мутантный HTT способен нарушать перемещение некоторых других протеинов Rab. Последующая работа проделана с использованием модельных организмов, что позволяет не только ускорить изучение различных белков и патофизиологических путей их обмена, связанных с развитием заболеваний, но и в дальнейшем проверить полученные данные в условиях более сложных биологических систем. В новом исследовании, сосредоточенном на дисфункции аксонального транспорта, установлено, что везикулярные перемещения HTT взаимосвязаны с белком Rab4 и могут зависеть от количественных показателей последнего. При этом редукция HTT нарушает разнонаправленную подвижность Rab4 и влечет за собой формирование аксональных и синаптических накоплений.
Методами двухцветной визуализации in vivo обнаружено, что HTT и Rab4 перемещаются с помощью уникальных везикул, которые также могут содержать синаптотагмин, синаптобревин и белок Rab11. Разнонаправленные аксональные перемещения везикулярного комплекса HTT-Rab4 проходят с участием кинезина-1 и динеина, а также дополнительного протеина HIP1. Но патогенный белок HTT нарушает моторику HTT-Rab4, приводя к развитию локомоторных дефектов, структурных аберраций синапсов и уменьшению продолжительности жизни нейронов. Однако перемены устраняются избытком Rab4.
Белок Rab4 – новая терапевтическая мишень
В соответствии с этими наблюдениями, подвижность Rab4 нарушается в патологических условиях увеличения количества повторов кодона CAG в гене HTT. Причиной этого явления может быть нарушение связей везикулярного комплекса полиглутамина (polyQ) и HTT-Rab4, а также дополнительных моторных протеинов. В общем проведенные наблюдения подтверждают везикулярные перемещения комплекса HTT-Rab4 и то, что аксональный транспорт этих везикул блокируется при генетических патологических изменений HTT, вызывая синаптические и поведение . По мнению ученых, полученные данные свидетельствуют, что Rab4 является потенциально новой терапевтической мишенью, которую можно изучать с целью возможной разработки ранних терапевтических вмешательств, способных противодействовать потере нейронов и развитию поведенческих двигательных проявлений у пациентов с болезнью Хантингтона.
Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канали, Instagram, на странице Facebook , а такжеTwitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- White J.A., Krzystek T.J., Hoffmar-Glennon H. et al. (2020) Excess Rab4 rescues synaptic and behavioral dysfunction связанный с дефективным HTT-Rab4 axonal transport в Huntington’s disease. Acta Neuropathol. Commun., Jul. 1. DOI: 10.1186/s40478-020-00964-z.
Наталья Савельева-Кулик