Резюме. Обновлены рекомендации диагностики и лечения наследственного колоректального рака (Британская Ассоциация гастроэнтерологов — BSG)
Актуальность и результаты
Колоректальный рак (КРР) - распространенное полиэтиологическое заболевание. У 35% пациентов с КРР имеется дополнительный фактор — генетически обусловленные причины.Кроме того, возникновение КРР осложняет течение наследственных синдромов, как синдром Линча (СЛ), семейный аденоматозный полипоз (FAP) и MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP). Практическое значение своевременной диагностики унаследованных форм КРР заключается в увеличении продолжительности, повышении качества жизни и большей доступности медицинских услуг для пациента в результате снижения их стоимости.Трудности диагностики наследственных форм КРР состоят в раннем выявлении и назначении адекватного лечения с целью минимизации осложнений. Указанное вызвало анализ имеющихся проблем.Секция исследования толстой кишки Британской ассоциации гастроэнтерологов (British Society of Gastroenterology, BSG), Ассоциация колопроктологов Великобритании и Ирландии (Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, ACPGB) и групп ученых. рекомендации, последний просмотр которых состоялся в 2010 году.Важнейшие рекомендации приведены ниже.
За первоначальную точку определили улучшение качества жизни пациентов с КРР.За вторую точку выбраны такие факторы, как:
- снижение частоты обнаружения случаев распространенного КРР во время колоноскопии;
- профилактика возникновения КРР;
- снижение летальности от КРР и вторичных осложнений от лечения;
- улучшение обнаружения врожденных предраковых состояний;
- стандартизация диагностики и лечения пациентов групп риска.
1.Основные принципы диагностики и лечения пациента группы риска возникновения КРР
1.1. Большее внимание уделить семьям со средней степенью риска (уровень доказательности низкий).
1.2.Для пациентов с любым типом полипоза и с дефектом системы репарации некомплементарных оснований ДНК (MMR) рекомендуется обследование в специализированных генетических центрах (уровень доказательности низкий).
1.3.К диагностике и дальнейшему наблюдению редких видов полипоза, таких как полимеразаассоциированный (PPAP) и NTHL1-ассоциированный полипоз (NAP), рекомендуется привлечение мультидисциплинарной команды.
1.4. Профилактика КРР направлена на здоровый образ жизни.
2. Семейный анамнез группы риска по КРР
2.1.Риск семейного наследования КРР рекомендуется оценить всем первичным пациентам; для диагностики MMR-ассоциированной формы КРР рекомендовано генетическое исследование образцов ткани родственников первой линии с КРР (уровень доказательности средний).
2.2. Все родственные случаи КРР должны быть документально подтвержденными (уровень доказательства низкий).
2.3.Пациентам группы повышенного риска возникновения КРР рекомендовано проведение <1 колоноскопии за достижение возраста 55 лет (уровень доказательности средний).
2.4. Пациентам с осложненным семейным анамнезом (3 случая КРР на семью и/или возникновение КРР через поколение) проводить колоноскопию один раз в 5 лет в течение возрастного периода 40–75 лет (уровень доказательности средний).
3. Профилактические мероприятия и изменения в образе жизни среди пациентов группы повышенного риска КРР
3.1. Ежедневное применение ацетилсалициловой кислоты с индивидуальной дозировкой снижает риск возникновения КРР, несмотря на противоречивость вопроса по дозировке препарата (уровень доказательности средний).
3.2.К нефармакологической профилактике относятся здоровый образ жизни, уменьшение потребления красного и обработанного промышленным путем мяса и нормальный индекс массы тела (уровень доказательности низкий).
4. Длительное наблюдение с использованием визуальных методов исследования
4.1.Колоноскопия в белом свете, выполненная квалифицированным персоналом, остается золотым стандартом наблюдения пациентов группы среднего и повышенного риска по наследственному КРР (уровень доказательности средний).
4.2. Повторную эндоскопию выполняют через 3 мес по условиям улучшения состояния пациента.Альтернативным методом исследования является компьютерная томография (КТ) (уровень доказательства низкий).
4.3. Преимущество от выполнения колоноскопии в комбинации с магниторезонансной и компьютерной томографией не доказано. Несмотря на широкое использование, исследование кала на скрытую кровь не относится к специфическим методам (уровень доказательности низкий).
5.Неполипозный КРР: синдром Линча (СЛ)
5.1. Иммуногистохимическое исследование с целью выявления опухолей, вызванных наличием MMR-ассоциации или микросателлитной нестабильности (MSI), рекомендовано всем пациентам с первоначально установленным КРР (уровень доказательности средний).
5.2.Частота выполнения колоноскопии пациентам с СЛ составляет один раз в 2 года (уровень доказательности средний).
5.3.Возраст начала активного наблюдения зависит от результатов генетического исследования (уровень доказательства средний):
- носители мутаций генов MLH1 и MSH2 — 25 лет;
- носители мутаций генов MSH6 и PMS2 — 35 лет.
5.4.В случае малигнизации процесса нерекомендовано выполнение эндоскопии пациентам с мутациями генов MLH1 или MSH2, а решение об объеме хирургическое вмешательство принимается совместно с пациентом на основании учета возможных рисков (уровень доказательности средний).
5.5.Преимущество расширенной колонэктомии над сегментарной резекцией у пациентов с СЛ, вызванным мутацией гена MSH6 или PMS2, не доказано (уровень доказательства низкий).
5.6.Несмотря на повышенный риск возникновения метахронной неоплазии, для пациентов с СЛ лучшим методом хирургического лечения остается низкая передняя резекция (уровень доказательности низкий).
5.7. Рекомендуемое активное наблюдение за верхним участком желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (уровень доказательности низкий).
5.8.В случае положительного теста на Helicobacter рylori (H.рylori) рекомендована дальнейшая эрадикационная терапия (уровень доказательности низкий).
6. Редкие формы СЛ (синдром Мюир - Торре, Тюрко)
6.1. Дополнительный генетический анализ соматических мутаций на панели КРР рекомендован пациентам с MMR-ассоциацией любого гена.Исключение составляет гиперметиляция и/или мутации в онкогене BRAF и патогенных зародышевых вариантах (уровень доказательности низкий).
6.2. В случае обнаружения двойной мутации MMR следует исследовать генеалогическое дерево семьи (уровень доказательности низкий).
6.3.Если соматические мутации не подтвердились, тактика наблюдения и лечения пробанда аналогична такой, как у пациента с СЛ (уровень доказательности низкий).
7. Тактика в случае раннего дебюта КРР
7.1.Пациентам в возрасте <30 лет с авторецессивным типом КРР рекомендовано отдельное генетическое исследование панели на КРР и на СЛ с последующим исследованием вероятных соматических мутаций (уровень доказательности низкий).
7.2. Пациентам с КРР в возрасте <50 лет рекомендовано стандартизированное наблюдение по условиям исключения унаследованных неполепозных синдромов (уровень доказательности низкий).
8. Зубчатый полипозный синдром (SPS)
8.1. Диагностику рекомендовано проводить согласно клиническим установкам, предоставленным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2019 г. (уровень доказательности средний).
8.2. У пациентов в возрасте <50 лет или в случае неблагоприятного родственного анамнеза следует предположить наличие других видов полипозных синдромов кишечника.Диагноз подтверждается генетическим тестом (уровень доказательности очень низкий).
8.3. С целью динамического наблюдения за количеством зубчатых полипов рекомендована эндоскопия (уровень доказательности средний).
8.4. После удаления всех новообразований кишечника размером 5 мм рекомендовано ежегодное выполнение эндоскопии.Отсутствие полипов размером ≥10 мм является основанием для удлинения интервала между двумя процедурами до 2 лет (уровень доказательности средний).
8.5. Целесообразность проведения скрининга на КРР пробанда пациента с SPS должна отвечать следующим требованиям:
- возраст ≥40 лет;
- ≤10 лет с момента первоначального диагноза.
8.6.Неудалённые по каким-либо причинам полипы требуют активного наблюдения путем проведения эндоскопии 1 раз в 5 лет (уровень доказательности низкий).
9. Колоректальный аденоматоз (MCRA)
9.1.При определении необходимости проведения скрининга пациентам с MCRA рекомендуется учитывать следующие факторы (уровень доказательности низкий):
- возраст <60 лет на фоне аденоматоза (≥10);
- возраст ≥60 лет на фоне аденоматоза (≥20);
- неблагоприятный родственный анамнез и/или диагноз полипоза (>10).
9.2.В случае обнаружения ≥10 новообразований толстого кишечника рекомендуется проведение агрессивного скрининга с применением окраски с целью определения фенотипа новообразований (уровень доказательности очень низкий).
9.3.Наблюдение пациентов с количеством метахромных аденом ≥10, вызванных мутациями в генах MUTYH или APC, рекомендуется осуществлять в соответствии с фенотипом (уровень доказательности очень низкий).
9.4. Ежегодное проведение колоноскопии пациентам с количеством аденом ≥10 рекомендовано после удаления всех новообразований размером>5 мм.Отсутствие новых новообразований ≥10 является основанием для удлинения периода между двумя колоноскопиями до 2 лет (уровень доказательности очень низкий).
10. Семейный аденоматозный полипоз (FAP)
10.1.Относительными показаниями для проведения оперативного вмешательства рекомендуется считать следующие факторы (уровень доказательства низкий):
- полипы>10 мм;
- дисплазия близлежащих тканей;
- выражены клинические симптомы полипоза.
10.2.Неотложное оперативное лечение рекомендовано в случае подозрения на малигнизацию и/или ухудшение клинической картины (уровень доказательности низкий).
10.3. Необходимо предупредить пациента о вероятности формирования агрессивного фиброматоза в послеоперационный период, учитывая родственный анамнез (уровень доказательности низкий).
10.4.Допустимо применение производных уксусной кислоты в комбинации с высокими дозами селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов у пациентов с десмоидными фибромами передней брюшной стенки и брюшной полости (уровень доказательности низкий).
10.5.В случае возникновения выраженных клинических симптомов, вызванных агрессивным внутрибрюшным фиброматозом, оперативное вмешательство рекомендовано проводить на базе специализированного центра (уровень доказательности низкий).
11. Полипоз, ассоциированный с мутацией гена MUTYH (MAP)
11.1.В случае выбора консервативной тактики наблюдения пациента с МАР рекомендовано ежегодное выполнение колоноскопии (уровень доказательности средний).
11.2. В связи с тем, что риск возникновения КРР у носителей мутаций моноалельных генов равен популяционному уровню, рутинное проведение колоноскопии этим пациентам не рекомендовано (уровень доказательности средний).
11.3.Регулярное исследование ЖКТ рекомендовано проводить с возраста 35 лет по стандартизированным клиническим установкам для FAP (уровень доказательности низкий).
12. Синдром Пейтца - Егерса (PJS)
12.1.С целью выявления опухолей тонкого кишечника пациентам с бессимптомным течением PJS эндоскопическое исследование ЖКТ рекомендовано начинать в 8-летнем возрасте с последующим ежегодным повтором в течение 3 лет. Выявление полипов является основанием для повторных исследований каждые 3 года. В других случаях повторную эндоскопию рекомендуется отсрочить до 18 лет (уровень доказательности низкий).
12.2. Выполнение полипектомии остается по усмотрению врача и имеет целью предотвращать вероятные осложнения. С целью предотвращения инвагинации кишечника пациентам с полипами размером ≥1,5–2 см рекомендовано выполнение субтотальной резекции кишечника (уровень доказательности низкий).
13. Наследственный ювенильный полипоз (JPS)
13.1.В зависимости от фенотипа новообразований колоноскопия рекомендована раз в 1 год – 3 года, начиная с 15 лет или с момента возникновения клинических симптомов (уровень доказательности низкий).
13.2. Эндоскопическое наблюдение рекомендовано пациентам с генетически подтвержденной мутацией гена SMAD4, начиная с возраста 18 лет, и с мутацией гена BMPR1A — с 25 лет.Частота исследования зависит от выраженности клинических симптомов, но не реже 1 года-3 года (уровень доказательности низкий).
13.3. В случае отсутствия клинических симптомов рутинное проведение эндоскопии нерекомендовано, за исключением случаев наследственной телеангиэктазии.
Таким образом, учитывая вышеприведенные рекомендации, необходимо учесть следующее.
1.С учетом длительной субклинической фазы заболевания генетическое исследование является краеугольным камнем для своевременной диагностики и адекватного лечения пациентов с унаследованными формами КРР. В дополнительном исследовании на наличие телеангиэктазий нуждаются пациенты с мутацией гена SMAD4 .
2.Выявлена связь между осложненным родственным анамнезом и ростом частоты возникновения КРР в 2–6 раз по сравнению с общей популяцией (р=0,002). Однако данные о повышенном риске возникновения метахронного КРР у пациентов с умеренным уровнем осложнения семейного анамнеза ограничены. Практическое значение имеет усовершенствование эндоскопических методов диагностики.
3.Вопрос дозировки ацетилсалициловой кислоты остается спорным, поскольку противоопухолевый эффект препарата неспецифичен. Несмотря на эффективность кратковременной химиопрофилактики КРР путем применения блокаторов циклооксигеназы и производных уксусной кислоты, эффективность длительной химиопрофилактики остается невыясненной.
4.Стандартизированная эндоскопия в белом свете, выполненная подготовленным специалистом, способствует удачной профилактике КРР с осложненным родственным анамнезом. Однако, согласно результатам исследования, недостаточное качество предпроцедурной подготовки кишечника втрое снизило эффективность выявления полипов ≤5 мм и дополнительных затрат на повторное проведение эндоскопии через 3 мес.Полученные результаты свидетельствуют о незначительном преимуществе хромоэндоскопии над эндоскопией белого света и узкополосной КТ как метода выявления фенотипа множественных полипов. Исследование CONSCOP доказало высокую эффективность диагностики зубчатых полипов с помощью окрашивания. Иммуноферментный анализ кала является вспомогательным методом активного наблюдения пациентов группы среднего риска.Рутинное использование рентгенологических методов визуализации не продемонстрировало безопасности для пациентов.
5. Группа высокого риска по поводу возникновения СЛ определяется по амстердамским клиническим и Бетедзам, однако, диагноз подтверждается генетическим исследованием.Рутинное проведение эндоскопии у пациентов с СЛ не исключает возможности малигнизации вследствие склонности к развитию интервального рака. Учитывая редкость частоты малигнизации до 20 лет у пациентов с СЛ, активное наблюдение рекомендовано начинать с 20–25 лет.Эффективность колонэктомии у пациентов с СЛ противоречива и зависит от генотипа болезни, а заболеваемость метахронным раком коррелирует с возрастом и составляет 36% в возрастной категории 40–70 лет. Выживаемость оказалась выше у пациентов после выполнения субтотальной колонэктомии по сравнению с другими видами резекции кишечника.Кроме того, частота рецидива КРР в течение 10 лет после субтотальной резекции кишечника оказалась ниже по сравнению с такой при гемиколонектомии - 4 и 26% соответственно. Дополнительно установлена корреляция между частотой возникновения рака желудка и H. pylori (20% пациентов с СЛ). В тонкой кишке самая высокая частота малигнизации (49%) обнаружена в двенадцатиперстной кишке.Учитывая склонность к возникновению опухолей у пациентов с СЛ, действенной специалисты считают химиопрофилактику с помощью ацетилсалициловой кислоты (р=0,005). Риск возникновения опухоли в поджелудочной железе более ассоциирован с родственным анамнезом. В целом исследователи пришли к выводу о наличии накопленного генетического риска возникновения опухолей ЖКТ среди пациентов с СЛ.
6.У большинства пациентов с редкими формами СЛ были обнаружены биаллельные нарушения в соматических генах. Для 68% пациентов характерен ранний дебют <50 лет (68%) и аутосомно-рецессивный тип подражания, который обуславливает ассоциированные онкозаболевания у 10% пациентов старше 30 лет.Дальнейшая тактика зависит от результатов исследования мультигенной панели, которая содержит 1-10 микросателлитных маркеров и имеет целью облегчение типирования опухоли.
7. FAP ассоциируется с метахронными опухолями и/или повышенным риском возникновения КРР. Семейный анамнез играет решающую роль в осложненном течении FAP.В общем, кроме традиционных генов APC и MUTYH, онкогенную активность вызывают гены NTHL1, GREM1, POLE, POLD1 и MSH3 . Назрела потребность в разработке стандартизации проведения колоноскопии пациентам с осложненным родственным анамнезом для своевременной диагностики мозаичных вариантов подражания КРР.Частота проведения колоноскопии определяется индивидуально, учитывая фенотип опухолей и их количество. Предиктором риска малигнизации исследователи предлагают считать размер полипа и степень дисплазии ткани. Остается спорным вопрос стандартизации наблюдения за верхним участком ЖКТ.Множественная врожденная гиперплазия пигмента ретинального эпителия обоих глаз ассоциирована с FAP как маркер с высокой специфичностью.
8. Объем лечения зависит от фенотипа опухолей и степени риска возникновения КРР. При решении вопроса о целесообразности хирургического лечения важно учитывать возраст пациента, коморбидные заболевания и ожидаемый функциональный результат.
9.Частота малигнизации ЖКТ у пациентов с PJS остается невыясненной и повышается с возрастом. С учетом того, что инвагинация является главной клинической проблемой у детей с PJS, решение о проведении эндоскопии базируется на клинических симптомах непроходимости кишечника. При выборе метода визуализации предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии с учетом безопасности для пациента.Выбор метода лечения должен учитывать размер полипов, доступность для резекции, коморбидные состояния пациента и предварительное вмешательство.
-
Monahan RJ, Bradshaw N., Dolwani S. et al. (2020) Руководство по управлению героичным цветоматериалом из Великобритании Гастроэнтерологии (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG) (http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319915).
https://www.bsg.org.ук/вп-цонтент/уплоадс/2019/12/Гуиделинес-фор-тхе-монагем-оф-гередитари-цолорецтал-цанцер.фул_.pdf
Юлия Жарикова