Резюме. Установлен механизм иммунорезистентности и прогрессирования онкологического процесса за счет активности тромбоцитов и белкового свертывающего фактора крови
Иммунорезистентность в условиях онкогенеза
Ранее было известно, что тромбоцитоз и повышенные концентрации циркулирующего трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) являются характерным параклиническим признаком прогрессирующего онкологического роста. В условиях активного онкологического процесса наблюдается повышение уровня тромбоцитов, что, в свою очередь, повышает риск тромбообразования. В недавнем исследовании ученые Медицинского университета Южной Каролины (Medical University of South Carolina), США, и Университета штата Огайо (The Ohio State University), США, более четко обозначили роль тромбоцитов, которую эти клетки играют в патогенезе повреждений, ассоциированных с. Доказано, что тромбоциты опосредованно активируют онкогенез, способствуя иммунорезистентности генетически измененных клеток. Установлено, что тромбин, протеин в сыворотке крови, участвующий в свертывании крови, отделяет цитокин, известный как TGF-β1, от его связывающих сайтов на поверхности тромбоцитов. Указанное приводит к высвобождению активного TGF-β1, что угнетает противоопухолевую иммунную защиту макроорганизма. Кроме того, авторами идентифицировано лекарственное средство, которое можно было бы применить для ингибирования процесса рилизинга TGF-β1, и экспериментально продемонстрирована его эффективность в лечении животных с моделированными иммунорезистентными онкологическими процессами. Статья по материалам исследования опубликована в издании Science Translational Medicine 8 января 2020 г.
Тромбин и цитокин TGF-β1 в иммунорезистентности опухолей
Имея целью продемонстрировать, что ингибирование активности тромбина предотвращает высвобождение TGF-β1 и способствует повышению чувствительности опухолей, ранее резистентных к лекарственных средств группы ингибиторов PD1, дизайн работы предусматривал исследование моделей онкологических заболеваний у лабораторных животных. В общем, в проведенном исследовании авторы использовали образцы крови пациентов с онкологическими заболеваниями, методы генетического анализа, клеточные линии и модели заболеваний у животных для изучения как механизма высвобождения зрелого TGF-β1, так и последствий блокирования этого процесса как потенциального. фактора иммунотерапии.
Используя генетический и фармакологический подходы, исследователи описали прямую взаимосвязь между каталитической активностью тромбина и высвобождением зрелого TGF-β1 из тромбоцитов. В частности, установлено, что тромбин способствует расщеплению тромбоцитарных поверхностных клеточных рецепторов латентного TGF-β1 (LTGF-β1), представленных повторами гликопротеина А (glycoprotein A repetitions predominant - GARP). Последнее приводит к высвобождению активного TGF-β1 из комплекса GARP-LTGF-β1. Кроме того, системное ингибирование тромбина препятствует созреванию TGF-β1 при формировании тромбоцитов, направляя микроокружение опухоли в направлении благоприятного профиля противоопухолевого иммунитета. Указанное обуславливает эффективный контроль развития онкоклеток. Также авторами доказано наличие циркулирующих растворимых GARP и комплексов GARP-LTGF-β1 в сыворотке крови пациентов с подтвержденным онкологическим процессом.
Обсуждая полученные результаты, авторы акцентировали внимание на наличии прямой связи между тромбином и цитокином TGF-β1, способствующим прогрессированию опухолевого роста и подавляющим способность иммуноцитов атаковать онкоклетки. Кроме того, ученые продемонстрировали, что системное вмешательство в этот механизм предотвращает высвобождение TGF-β1 и приводит к изменениям в микроокружении опухоли, что способствует противоопухолевым иммунным реакциям. Основные выводы исследования представлены следующими тезисами:
- Тромбин расщепляет GARP на поверхности тромбоцитов.
- Расщепление GARP приводит к высвобождению зрелого TGF-β1 из тромбоцитарных клеток.
- Это расщепление является необходимым условием активации тромбоцитарного TGF-β1.
- Блокировка тромбина, применяя ингибитор дабигатрана этексилата, существенно изменяет микроокружение опухоли, увеличивая количество и активность Т-клеток, природных киллеров и нейтрофилов, проникающих в опухоль.
Практическое значение
В общем, полученные данные демонстрируют механизм иммунорезистентности опухолей, заключающийся в тромбин-опосредованном расщеплении GARP с последующим высвобождением TGF-β из тромбоцитов. Таким образом, тромбин играет роль триггера рилизинга TGF-β1, который в свою очередь является известным фактором активации онкогенеза при опухолях молочной железы, предстательной железы, колоректального рака и других типов опухолей, а также в угнетении. специфической иммунореактивности организма TGF-β1, по мнению исследователей, можно считать основным фактором низкой эффективности иммунотерапии, в частности применения ингибиторов иммунных чекпоинтов (ингибиторов PD1) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Следовательно, представленное исследование может предложить новое объяснение изменчивости резистентности и чувствительности опухолей к другим терапевтическим агентам. Подытоживая результаты работы, исследователи отметили, что блокада деградации GARP в будущем может стать важным вектором терапевтических стратегий преодоления онкорезистентности на фоне применения иммунотерапии.
Присоединяйтесь к нам вViber-сообществе, Telegram-канали , Instagram, на страницеFacebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Metelli A., Wu B.X., Riesenberg B. et al. (2020) Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Sci. Transl. Med., ян. 8. DOI: 10.1126/scitranslmed.aay4860.
Наталья Савельева-Кулик