Резюме. Системный осмотр средств симптоматической терапии.
Актуальность
Современный лечебный подход при аллергических заболеваниях имеет в своем арсенале три главных стратегии: профилактическую, симптоматическую и этиологическую.Наука достигла столь существенного прогресса в понимании молекулярных механизмов развития аллергии, сколь это необходимо для проведения эффективной профилактики и десенсибилизации. Но в последнее время все большее значение приобретает именно симптоматическое направление противоаллергической терапии.Она основывается на использовании специфических антител, способных блокировать отдельные иммунные пути развития аллергического процесса. Активная разработка биологических средств, специфически блокирующих цитокины непосредственно или через их рецепторный механизм, способствовала появлению широкого спектра вариантов лечения при воспалительных заболеваниях.В скором будущем применение этих средств может изменить наши представления о диагностическом и терапевтическом подходе при бронхиальной астме. Однако эффективное применение биологических методов требует от врача углубленного понимания патологии этого заболевания.И хотя в последние десятилетия благодаря усилиям исследователей мы получить, казалось бы, исчерпывающую информацию о патологических механизмах бронхиальной астмы, однако разработка персонализированных схем лечения сдерживается высокой гетерогенностью воспалительных заболеваний.
Бронхиальная астма: заболевание или синдром?
Бронхиальная астма — это чрезвычайно распространенное (около 300 млн человек во всем мире) хроническое и гетерогенное заболевание, которое влечет за собой значительное негативное социальное влияние в большинстве стран с низким и средним уровнем жизни, к которым относится и Украина.Экономическое бремя бронхиальной астмы по оценкам исследователей превышает соответствующий совокупный показатель туберкулеза легких и ВИЧ/СПИДа. Ключевой особенностью патогенеза бронхиальной астмы является воспаление, характеризующееся разнообразием взаимодействий хозяина с антигенами окружающей среды и различающееся по длительности и типу реагирующей ткани.Последнее обуславливает гетерогенность и неоднородность этого заболевания. На самом деле понятно, что бронхиальная астма – это скорее синдром, чем отдельное заболевание, и для назначения наиболее действенной терапии для каждого пациента сначала нужно определить эндотип его заболевания.Ведь наряду с аллергическим существует значительное количество неаллергических эндотипов бронхиальной астмы… Но сейчас наше внимание будет сосредоточено на иммунопосредованной (аллергической) бронхиальной астме 2-го типа.
Проблема «под микроскопом»
Бронхиальная астма 2-го типа отличается наличием иммуноглобулинов Е (IgE) в крови и/или положительной кожной пробой на антигены.В ответ на появление антигенов в дыхательных путях пациента-аллергика дендритные клетки стимулируют размножение клеток-хелперов (Th-2), которые в свою очередь секретируют проаллергические цитокины, например интерлейкины (IL): IL-4, IL-5, IL- 9, IL-13.В то же время те же цитокины стимулируют продукцию врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC-2), которые образуются из клеток-предшественников в присутствии так называемых аларминов (например тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), IL-33 и IL-25).Заметим, что оба типа клеток – и ILC-2, и Th-2 – несут на своей поверхности IL-33 рецептор ST-2, а также рецептор простагландина D2 (также известный как CRTH-2) . Кроме того, поражение эпителиального барьера бронхов вызывает дальнейшую активацию ILC-2 и TH-2, отягощая астматические проявления.
IL-4 является главным фактором бластной трансформации В-клеток и продукции IgE, молекулы которого присоединяются к высокоаффинным рецепторам гладких клеток, активируя дегрануляцию последних.Мгновенное высвобождение накопленных медиаторов, таких как гистамин, триптаза и гепарин, а также синтез de novo нескольких липидных медиаторов, включая простагландины и лейкотриены, приводят к бронхоконстрикции. IL-5 – важный фактор для вызревания и выживаемости эозинофилов. IL-9 обеспечивает накопление гладких клеток и эозинофилов.Уровень эозинофилии коррелирует с активностью процессов ремоделирования дыхательных путей и выделением слизи. IL-13 играет важную роль в развитии фиброза, гиперреактивности, метаплазии бокаловидных клеток и усиливает выделение слизи в бронхах.Показания биологической терапии при бронхиальной астме
Долгосрочная цель лечения при бронхиальной астме — контроль над симптомами и минимизация риска предполагаемого обострения или фиксации ограничения потока воздуха. В то же время, важно избежать побочных эффектов терапии.Комплексный подход включает в себя нефармакологические средства, т.е. избегание триггеров, поэтапную терапию (этап 1–5) и постепенное повышение дозировки препаратов.Прежде всего применяют ингаляционные глюкокортикостероиды в сочетании с дополнительным регулятором, начиная с агониста β2-адренорецепторов, затем добавляют антагонисты лейкотриенового рецептора, или теофиллин (у взрослых пациентов) и наконец применяют системные глюко.В общем, инструментальный контроль функции дыхания и оценка уровня коморбидности являются ключевыми факторами лечения при бронхиальной астме.Около 5% пациентов нуждаются в эскалации до 5-го этапа, использование системных глюкокортикостероидов и даже могут оставаться неконтролируемыми, что означает тяжелую форму бронхиальной астмы в соответствии с критериями ее определения Европейского респираторного общества/Американского торакального общества (European Respiratory Society/American Thora ATS).Именно таким пациентам показана биологическая терапия. В настоящее время мишенями для биологической терапии при бронхиальной астме 2-го типа являются IgE (омализумаб), IL-5 (меполизумаб и реслизумаб), α-рецептор IL-5 (бенрализумаб) и α-рецептор IL-4 (дупилумаб).
Характеристика препаратов биологической терапии при бронхиальной астме
Омализмумаб первый среди препаратов биологической терапии, лицензированный для применения при бронхиальной астме средней и тяжелой формы у пациентов в возрасте от 6 лет с уровнем IgE>30 МЕ/л.Действенность препарата (снижение частоты обострений и случаев госпитализации на 25%) подтвердили результаты нескольких исследований. Применение омализумаба снижает риск обострения бронхиальной астмы при респираторных вирусных инфекциях, вероятно, за счет усиления антивирусного ответа и уровня интерферона дендритными клетками.Определенный риск анафилаксии в результате применения омализумаба не превышает 0,1–0,2%.
Меполизумаб и реслизумаб — представляют собой моноклональные антитела (mAb), которые связываются с IL-5, препятствуя его фиксации на рецепторах.Указанные препараты рекомендованы для пациентов с тяжелой формой бронхиальной астмы и высоким уровнем эозинофилов в крови (≥150 клеток/мкл для меполисмаба; ≥400 клеток/мкл для релизумаба).По данным исследований меполизумаб снижает частоту обострений при бронхиальной астме примерно на 50%, с незначительным улучшением функции легких (увеличение объема фиксированного выдоха за 1 с на 10 мл) и, соответственно, качества жизни.У пациентов, постоянно принимающих оральные глюкокортикостероиды, меполлизумаб снижает их дозировку на 50% и параллельно снижает вероятность обострения без потери контроля над бронхиальной астмой. Профиль безопасности меполизмумаба аналогичен плацебо.
Реслизумаб, подобно меполизмумабу, снижает частоту обострений и улучшает показатель объема фиксированного выдоха за 1 с в течение 4 недель, если уровень эозинофилов в крови пациента составляет ≥400 клеток/мкл, что также улучшает качество жизни. Реслизумаб – единственный препарат моноклональных антител для внутривенного введения, а его дозировка зависит от массы тела пациента.
Бенраллизумабдействует прицельно на α-рецептор IL-5. Афукозилированные молекулы бенрализумаба, кроме того, обладают способностью взаимодействовать с рецепторами лимфоцитов - природных киллеров, что приводит к антителозависимой клеточной цитотоксичности и быстро снижает уровень эозинофилии в крови.Терапевтический эффект бенрализумаба в целом аналогичен другим блокаторам α-рецептора IL-5, особенно если уровень эозинофилии в крови при этом составляет ≥300 клеток/мкл. Пероральное применение бенрализумаба также снижает дозу глюкокортикостероидов и частоту обострений бронхиальной астмы на 70%.
Дупилумаб прицельно действует на α-рецептор IL-4 и блокирует передачу сигналов как IL-4, так и IL-3. Клиническое тестирование при тяжелой и средней формах бронхиальной астмы показало 50% снижение частоты обострений и значительное улучшение функции легких (увеличение объема фиксированного выдоха за 1 с) у пациентов с эозинофилией ≥150 клеток/мкл в течение 2 нед и уровнем оксида азота ≥25.У пациентов со стероидзависимой бронхиальной астмой применение дупилумаба сокращает потребность в оральных глюкокортикостероидах на 70%, частоту обострений – на 60% и улучшает функцию легких. Дупилумаб характеризуется положительным профилем безопасности с побочными эффектами реакции в городе инъекции и переходной эозинофилией.
Выбор лечения при тяжелой форме бронхиальной астмы
Выбор наиболее эффективного биологического лечения при тяжелой форме бронхиальной астмы до сих пор является сложной задачей для клиницистов. При доступности ко всем приведенным препаратам выбирать придется между анти-IgE, анти-IL-5/α-рецептор-IL-5 и α-рецептор-IL-4-направленной терапией.На сегодняшний день у нас нет доступных результатов исследований непосредственного сравнения указанных групп препаратов. Фенотип и эндотип пациента остаются единственными критериями для выбора наиболее рационального биологического лечения.Таким образом, первый необходимый шаг – убедиться, что пациент действительно имеет бронхиальную астму 2-го типа, а затем охарактеризовать его основной субэндотип (преимущественно аллергический, эозинофильный или гиперреактивный с сокращением гладких мышц и продукцией слизи).
Преимущественно аллергический фенотип характеризуется бронхиальной астмой с ранним началом, наличием аллергии в анамнезе и/или клинически значимых критериев определения ERS/ATS, уровнем IgE в сыворотке крови>100 МЕ/мл, сочетанием аллергического ринита ppb) и одновременно невысокого уровня эозинофилии (<300 клеток/мкл).Для таких случаев препаратом первого выбора является омализумаб. Если же у пациента выявляется эозинофильный тип бронхиальной астмы, то есть с поздним началом, отсутствием аллергии в анамнезе, клинически значимыми критериями определения ERS/ATS, нормальным уровнем IgE в крови и высокой эозинофилией (≥300 клеток/мкл), следует назначить препарат IL-5/α-рецептор-IL-5 действия.
Для пациентов с признаками обоих субэндотипов при наличии аллергического/эозинофильного перекрывания возможен выбор либо анти-IgE, либо анти-IL-5/α-рецептор-IL-5-терапии. Эффективность анти-IgE-терапии с профилем безопасности в течение длительного времени доказана у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥300/клеток и даже у беременных.Для терапии анти-IgE препаратами существует задокументированная стратегия оценки эффективности после 16 нед применения, которая позволяет принять решение относительно продолжения лечения с применением выбранного ранее препарата или перейти на другой. Однако исследования последствий такого перехода пока отсутствуют.
Высокий уровень эозинофилов в сыворотке крови и наличие обострений в анамнезе предполагают высокий терапевтический эффект от всех трех анти-IL-5 моноклональных антител. Таким образом, решение о выборе лечения следует принимать в зависимости от уровня эозинофилов в крови, одновременного наличия носовых полипов и массы тела - как предикторов успешности лечения.Пациенты с более выраженными клиническими признаками и симптоматикой, которые уверенно можно отнести и на счет IL-4 и IL-13 (гиперплазия бокаловидных клеток, секреция слизи, сокращение гладких мышц и гиперреактивность вместе с рекрутингом эозинофилов), могут получить особый терапевтический эффект. применение дупилумаба.
Присоединяйтесь к нам вViber-сообществу, Telegram-канали, Instagram, на страницеFacebook , а такжеTwitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Eyerich S., Metz M., Bossios A., Eyerich K. (2019) New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy, 00:1–15.
Александр Гузий