Резюме. Обоснована гипотеза о продукции и секреции тау-протеина как активном процессе, что может объяснять неэффективность известных экспериментальных методов лечения при болезни Альцгеймера.
Описание проблемы
В настоящее время этиопатогенез болезни Альцгеймера принято характеризовать двумя возможными процессами: накоплением бета-амилоида с формированием амилоидных бляшек, а также образованием нейрофибриллярных переплетений гиперфосфорилированного тау-протеина. В статье, опубликованной в издании «Neuron» 21 марта 2018 г., представлен новый взгляд на механизмы кинетики указанного белка в структурах центральной нервной системы.
Проведенные исследования
Ранее было известно о том, что тау-протеин является преимущественно внутриклеточным растворимым белком, участвующим в формировании взаимосвязей и способствующим стабилизации микротрубочек в аксонах. Наряду с этим в отдельных исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между возрастанием концентраций указанного протеина в ликворе и острым нарушением мозгового кровообращения, что могло характеризовать, например, процесс пассивного поступления тау-белка во внеклеточное пространство в результате повреждения и гиб. Кроме того, в недавних работах, посвященных изучению указанного вопроса, были представлены данные о том, что тау-протеин также активно секретируется во внеклеточном пространстве под контролем регуляторных механизмов, изменяющихся в условиях нормальной и патологической физиологии. Также стало известно о кинетически динамических свойствах тау-белка, равно как и о возможности его распространения в анатомически связанных областях и транссинаптической миграции. В недавно проведенном исследовании учеными установлено, что синтез и секреция тау-протеина, наиболее вероятно, являются активными процессами, которые во многом определяют ход развития болезни Альцгеймера.
Таким образом, с указанных позиций полученные ранее и новые данные могут объяснять неэффективность ранее разработанных экспериментальных методов терапии, направленных на метаболизм тау-протеина, поступающего во внеклеточное пространство на фоне гибели нервных клеток. Руководитель новой работы Рэндалл Дж. Бэйтман (Randall J. Bateman), профессор неврологии Медицинской школы Университета Вашингтона в Сент-Луисе -протеина, прежде всего, в контексте нейродегенеративных заболеваний, поскольку постулируют идею о том, что рилизинг данного белка— активная и контролируемая деятельность, являющаяся важным звеном патогенеза.Результаты исследования
В ходе работы ученые применяли масс-спектрометрию и метод кинетики стабильных изотопов для изучения динамики тау-протеина в цереброспинальной жидкости у лиц с подтвержденным диагнозом «болезнь Альцгеймера», а также в группе контроля. Указанные методики позволяли учитывать скорость обмена и время периода полураспада белка, оценивая образующиеся при этом его различные формы. Так, установлено, что некоторые формы тау-протеина отличаются ускоренным обменом, а это может свидетельствовать об уникальных биологических свойствах. Кроме того, выявлено, что у лиц с болезнью Альцгеймера скорость возрастания концентраций указанного белка была значимо выше, что, вероятно, свидетельствует о биологической связи между присутствием амилоидных бляшек и кинетикой тау-протеина. Исследователями также изучены механизмы синтеза данного белка в нейронах человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
Выводы
Полученные результаты позволили авторам прийти к заключению о том, что представление об активном механизме синтеза тау-протеина позволит в будущем целенаправленно модифицировать разработку терапевтических стратегий в указанном направлении. Кроме того, по мнению исследователей, новые знания об указанных патофизиологических механизмах могут помочь в понимании патогенеза не только болезни Альцгеймера, но и других заболеваний, характеризующихся агрегацией тау-протеина.- Cell Press (2018) New way of thinking about tau kinetics, an essential component of Alzheimer’s disease. ScienceDaily, Мар. 21 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180321121613.htm).
- Sato C., Barthélemy N.R., Mawuenyega K.G. et al. (2018) Tau kinetics в neurons and the human central nervous system. Neuron, 97(6): 1284–1298.
Наталья Савельева-Кулик