Лихорадка Денге: клиническая картина, диагностика и лечение

Лихоманка Денге — одна из десяти угроз здоровью человечества в 2019 г.

Лихоманка Денге — самая распространенная арбовирусная инфекция с трансмиссивным механизмом передачи.Возбудитель лихорадки Денге — РНК-содержащий вирус семейства Togaviridae, семьи Flavivirus. Заболеваемость лихорадкой Денге резко возросла в течение последнего десятилетия, причем в последнее время новые случаи регистрируют и в умеренных широтах. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценила лихорадку Денге как одну из десяти угроз здоровью человечества 2019 г.

Различают классический и тяжелый (геморрагическая лихорадка Денге, шоковый синдром Денге) варианты течения лихорадки Денге. Последний наблюдается очень редко и, как правило, развивается у лиц, ранее инфицированных одним серотипом вируса лихорадки Денге на фоне повторного инфицирования другим серотипом вируса.Тяжелая лихорадка Денге является одной из основных причин госпитализации и смерти детей в Юго-Восточной Азии.

В этой публикации отражены этиология, эпидемиология, клинические особенности течения лихорадки Денге, а также современные принципы диагностики, лечения и профилактики.Материал написан на основе публикации «Dengue» в «Medscape» 3 мая 2019 г.

Этиология

Лихоманка Денге вызывается вирусом Денге (DENV), который представляет собой одноцепочечный РНК-вирус. Существует 4 серотипа вируса лихорадки Денге, которые отличаются между собой по антигенному составу: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4.Согласно данным проведенных генетических исследований, четыре серотипа эволюционировали от одного общего вируса-предка, который был распространен в популяции приматов около 1000 лет назад. Каждый серотип имеет несколько разных генотипов. Вирусный генотип и серотип, а также последовательность инфицирования разными серотипами, вероятно, влияют на тяжесть заболевания.Вирусы лихорадки Денге имеют антигены, общие с вирусами желтой лихорадки.

Эпидемиология

В мире около 2,5–3 млрд человек из 126 стран имеют риск быть зараженными лихорадкой Денге. В 2015 г. заболеваемость лихорадкой Денге составила около 3,2 млн (из них 2,35 млн случаев зарегистрировано в Америке, среди которых 10 200 случаев тяжелой лихорадки Денге и 1181 смерть).Эти данные могут значительно отличаться от реальных цифр из-за неполной глобальной отчетности. В 2013 г. в журнале «Nature» было опубликовано исследование, по оценкам которого ежегодно в мире около 390 млн человек болеют лихорадкой Денге. Единственным континентом, где еще не было зарегистрировано случаев лихорадки Денге, является Антарктида.

У лиц, переболевших лихорадкой Денге, формируется пожизненный иммунитет к тому серотипу вируса, который вызвал заболевание, и перекрестный кратковременный (не дольше 2 лет) иммунитет к другим серотипам.

Заражение человека происходит вследствие укуса комаров родаAedes (преимущественно Aedes aegypti, несколько реже — Aedes albopictus), широко распространенных в субтропических и тропических регионах. В организме инфицированных самок комаров вирус размножается и достигает слюнных желез через 5-10 дней.В последствии комар может переносить заболевание на протяжении всей своей жизни (до 1 мес). Комары кусают людей днем ​​(особенно на рассвете и перед закатом).

Человек с лихорадкой Денге является источником инфекции в течение 4–5 дней (максимум 12 дней): за несколько часов до манифестации заболевания и до 3–5 дней от начала симптомов.

Случаи лихорадки Денге в умеренных широтах (США, Европа) вызваны, вероятно, укусами комаров Aedes albopictus, более устойчивыми к холоду, чем Aedes aegypti.

Особенности клинической картины лихорадки Денге

Инкубационный период лихорадки Денге составляет 3–14 дней (в среднем 4–7 дней).Если симптомы заболевания развиваются через 2 недели после приезда человека из эндемического региона, диагноз лихорадки Денге является сомнительным. Иногда у больных лихорадкой Денге за 2–3 дня до повышения температуры тела отмечаются продромальные явления: озноб, эритематозность кожи, пастозность лица.

Как было сказано выше, различают лихорадку Денге (классическую), геморрагическую лихорадку Денге и шоковый синдром Денге.

Классическая лихорадка Денге манифестирует с внезапного повышения температуры тела, появления озноба, сильной распирающей головной боли, миалгий (особенно в мышцах спины) и артралгий. Лихорадка длится от 2 до 7 дней, температура тела может достигать 41 °С.Снижение температуры тела ассоциируется с понижением виремии. Лихорадка может иметь двухволевой характер, чаще всего отмечается у детей. Если повышение температуры тела длится более 10 дней, диагноз лихорадки Денге сомнен.

Внешний вид больного характерен: развивается гиперемия и пастозность лица (facial flushing), инъекция склер.На 2–3-й день заболевания на коже лица, грудной клетки и изгибающих поверхностях конечностей появляется макулопапулезное или макулярное высыпание. Высыпание обычно сохраняется в течение 3 дней, после чего исчезает бесследно или оставляет легкую пигментацию, отрубевидное шелушение.У большинства пациентов после снижения температуры тела наступает выздоровление, однако период реконвалесценции может длиться 2 недели и более.

Начало геморрагической лихорадки Денге напоминает дебют классического варианта. В 90% случаев геморрагическую лихорадку Денге регистрируют у детей младше 15 лет.После того как температура тела начинает снижаться (или за 24 часа до ее снижения), развиваются признаки геморрагического синдрома: петехии, пурпура, кровотечения из участков повреждения кожи (в том числе из мест венепункций), желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, положительная турникетная проба .Больные отмечают выраженную боль в животе, тошноту, меняется психический статус, у детей могут возникать фебрильные судороги. Отмечают признаки выхода плазмы в экстраваскулярную среду (повышение гемоконцентрации, плевральный выпот, асцит).

Гиперемия глотки развивается почти у 97% пациентов, конъюнктивальная инъекция — примерно у трети пациентов с геморрагической лихорадкой Денге (имеются сообщения о случаях оптической нейропатии на фоне геморрагической лихорадки Денге, которая стала причиной устойчивых и значительных нарушений).Энцефалопатия развивается редко и может являться следствием сочетания отека головного мозга, внутричерепного кровотечения, гипонатриемии и поражения печени. Без адекватного лечения в 20–30% случаев геморрагическая лихорадка Денге прогрессирует в шоковый синдром Денге. Предвестниками шока есть боль в животе, беспокойство и рвота.

Шоковой синдром Денге характеризуется признаками нарушения кровообращения и гипоксии: кожа бледная и влага, конечности цианотические, пульс слабого наполнения или нитевидный. Психическое возбуждение сменяется заторможенностью. Артериальное давление снижается. В отсутствие адекватного лечения летальность от шокового синдрома Денге может достигать 50%.

Лихоманка Денге: особенности диагностики

Согласно определению Панамериканской организации здравоохранения (Pan American Health Organization — PAHO), лихорадка Денге — это фебрильная лихорадка продолжительностью 2–7 дней в сочетании с двумя или более симптомами, такими как:

• выраженная диффузная головная боль;
• ретроорбитальная боль;
• выраженные миалгии, особенно нижней части спины, рук и ног;
• артралгии, как правило, коленей и плеч;
• характерная сыпь;
• геморрагический синдром;
• лейкопения.

Дополнительные симптомы включают в себя:

• инъекцию конъюнктивы;
• гиперемия и пастозность лица;
• воспаление слизистой оболочки глотки;
• лимфаденопатию;
• непродуктивный кашель;
• тошноту и рвоту;
• тахи- или брадикардию, нарушение проводимости.

Согласно определению ВОЗ, симптомами геморрагической лихорадки Денге являются:

• лихорадка;
• геморрагические проявления (гемоконцентрация, тромбоцитопения, положительная турникетная проба и др.);
• признаки нарушения кровообращения, в том числе нарушения проницаемости сосудов (например гипопротеинемия, выпот);
• гепатомегалия.

К клиническим проявлениям шокового синдрома Денге относятся:

• гипотензия;
• брадикардия (парадоксальная) или тахикардия, которая является следствием гиповолемического шока;
• гепатомегалия;
• гипотермия;
• пульсовое давление <20 мм рт. ст.;
• признаки ухудшения периферической перфузии.

Больным с подозрением на лихорадку Денге целесообразно провести турникетную пробу, заключающуюся в накачивании и удержании манжеты тонометра на значении, соответствующем среднему между систолическим и диастолическим давлением, в течение 5 мин. Тест считается положительным, если на коже в участке, находившемся под давлением манжеты, появляется более 20 петехий на квадратный дюйм.

Поскольку симптомы, характерные для лихорадки Денге, неспецифичны, важно проведение лабораторной диагностики. К лабораторным критериям, подтверждающим диагноз лихорадки Денге, относятся:

• обнаружение вирусных антигенов или антител к вирусу в сыворотке (положительные IgM или нарастание титра IgG к вирусным белкам в 4 раза и более в парных сыворотках) методами MAC-ELISA, IgG ELISA, NSI-ELISA, EIA;
• полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией: применяется в первые 5 дней после начала заболевания. Материалом для исследования могут являться кровь, сыворотка, спинномозговая жидкость или образцы тканей. Этот метод позволяет определить серотип вируса лихорадки Денге;
• выделение вируса лихорадки Денге из сыворотки, плазмы, лейкоцитов или образцов аутопсии — метод малодоступный, применяется редко.

Характерными признаками лихорадки Денге являются тромбоцитопения (<100•10⁹/л), лейкопения и легкое или умеренное повышение уровня аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Желтуха и острая печеночная недостаточность наблюдаются редко.

Рост уровня гематокрита на 20% и более является признаком гемоконцентрации и предшествует развитию шока. Значение гематокрита следует контролировать как минимум каждые 24 часа для ранней диагностики геморрагической лихорадки Денге и каждые 3–4 часа у больных с тяжелой лихорадкой Денге.

Другие изменения лабораторных показателей, характерные для лихорадки Денге, включают в себя:

• гипопротеинемию;
• продолжительное протромбиновое время;
• продолжительное активированное парциальное тромбопластиновое время;
• снижение уровня фибриногена;
• увеличение количества продуктов расщепления фибрина.

Лихоманка Денге: принципы лечения

Противовирусных препаратов, эффективных в отношении лихорадки Денге, на сегодняшний день не существует.

Поддерживающее лечение заключается в применении жаропонижающих препаратов, адекватной регидратации и постельного режима. У больных с подозреваемой или подтвержденной лихорадкой Денге необходимо проводить ежедневный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита.

Ацетаминофен (доза для детей составляет 10–15 мг/кг перорально, при необходимости каждые 4–6 ч, до 75 мг/кг/сут; доза для взрослых: 500–1000 мг/кг перорально, при необходимости каждые 4–6 ч, до 4000 мг/кг/сут) может применяться для снижения температуры тела и уменьшения выраженности других симптомов лихорадки. Следует избегать применения ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных средств и кортикостероидов.

На сегодняшний день на базе Института тропических болезней Новартиса (Novartis Institute for Tropical Diseases) в Сингапуре проводятся исследования ингибиторов белков вируса Денге, применение которых направлено на снижение вирусной нагрузки во время активной фазы заболевания.

Регидратация. Пероральная регидратация рекомендуется для всех пациентов с признаками умеренной регидратации, вызванной рвотой и лихорадкой. Показанием к проведению внутривенной регидратации являются тахикардия, увеличение времени наполнения капилляров, изменение психического статуса, снижение АД и диуреза, повышение гематокрита.

При тяжелой лихорадке Денге необходимо обеспечить центральный венозный доступ для инфузии растворов и артериальный доступ для точного мониторинга АД и показателей крови. При установлении доступа следует помнить о возможности усиления кровотечения на фоне имеющегося геморрагического синдрома. Мочевой катетер необходимо установить для контроля диуреза. Для восстановления дефицита объема циркулирующей крови применяются изотонические растворы (раствор Рингера лактат) в виде повторяющихся болюсов (10–20 мл/кг в течение 20 мин).

Для расчета объема жидкости, необходимого для замещения дефицита объема циркулирующей крови в течение 48 ч, можно использовать формулу M + 5% дефицита жидкости, где М — 100 мл/кг для первых 10 кг массы тела, 50 мл/кг для вторых 10 кг массы тела и 20 мл/кг на каждый килограмм массы тела от 20 до 50 кг. В свою очередь 5% дефицита жидкости рассчитывается как 50 мл/кг массы тела до 50 кг. Кроме кристаллоидов могут быть применены коллоиды, например растворы гидроксиэтилированного крахмала, декстрана 40 или альбумина 5% в дозе 10–20 мл/кг.

Если переливание кристаллоидов и коллоидов не приводит к улучшению общего состояния пациента, необходимо учесть потерю крови. Больные с желудочно-кишечным кровотечением могут нуждаться в переливании крови, с коагулопатией — переливании свежезамороженной плазмы, с выраженной тромбоцитопенией — тромбоцитарной массы.

Обычно адекватная продолжительность парентеральной регидратации у больных с лихорадкой Денге не превышает 48 часов. Введение растворов следует прекратить, когда значение гематокрита составит <40%. В настоящее время происходит реабсорбция экстравазальной жидкости (не следует интерпретировать снижение гематокрита как признак внутреннего кровотечения!), поэтому дальнейшее применение парентеральных растворов может привести к риску перегрузки объемом.

Пациенты, перенесшие геморрагическую лихорадку Денге или шоковый синдром Денге, могут быть выписаны из больницы в следующих условиях:

• афебрилитет в течение 24 ч без применения жаропонижающих препаратов;
• хороший аппетит, улучшение общего самочувствия;
• адекватный диурез;
• стабильный нормальный уровень гематокрита;
• прошло не менее 48 часов после выхода из шока;
• отсутствие дыхательных расстройств;
• количество тромбоцитов превышает 50 000 клеток/мкл.

Во время лечения нет необходимости соблюдать специальную диету. Пациентам, нуждающимся в пероральной регидратации, следует поощрять употребление растворов для пероральной регидратации, фруктовых соков и воды. Восстановление аппетита у больных, перенесших геморрагическую лихорадку Денге или шоковый синдром Денге, является признаком реконвалесценции. Соблюдение постельного режима рекомендуется всем больным с лихорадкой Денге до самого выздоровления.

Лихоманка Денге: прогноз

При ранней диагностике и адекватной симптоматической терапии классическая лихорадка Денге характеризуется хорошим прогнозом, смертность составляет <1%. В то же время, смертность от тяжелой лихорадки Денге на фоне адекватной симптоматической терапии составляет 2–5%, а без лечения может достигать 50%.

К факторам, влияющим на тяжесть заболевания, относятся:

• возраст пациента;
• беременность;
• продовольственный статус;
• этничность;
• последовательность заражения различными серотипами вирусов Денге;
• генотип вируса;
• качество и объем доступной медицинской помощи.

К осложнениям, связанным с лихорадкой Денге, относятся:

• кардиомиопатия;
• судороги, энцефалопатия, вирусный энцефалит;
• поражение печени;
• депрессия;
• пневмония;
• ирит;
• орхит;
• оофорит.

Вместе с тем нет никаких долгосрочных осложнений, связанных с лихорадкой Денге, после выздоровления больного. Нормализация уровня печеночных ферментов происходит в течение 3-4 нед. В период реконвалесценции пациенты, перенесшие лихорадку Денге, могут отмечать выраженную астению, депрессию, ломоту в суставах, однако эти явления краткосрочны.

Профилактика лихорадки Денге: меры, направленные на предотвращение укусов комаров

Единственный способ предотвратить заражение лихорадкой Денге — это избегание укусов комаров во время пребывания в эндемичных регионах. Для этого необходимо:

• применять DEET-содержащие репелленты от комаров;
• носить защитную одежду, обработанную инсектицидом перметрина;
• проводить больше времени в закрытых, хорошо проветриваемых помещениях;
• применять сетки от комаров (хотя это имеет ограниченную пользу, поскольку Aedes кусают людей обычно в дневное время).

Использование противомоскитной сетки для защиты людей с лихорадкой Денге целесообразно для ограничения укусов комарами больных и дальнейшего распространения инфекции.

Наиболее распространенная практика борьбы с комарами - опрыскивание спреями против комаров с целью уничтожения взрослых москитов - неэффективна. Усилия должны быть направлены на уничтожение личинок, очистку местообитаний и устранение источников стоячей воды, когда это возможно.

В 2011 г. австралийские исследователи в лабораторных условиях инфицировали комаров Aedes aegypti внутриклеточной бактерией Wolbachia. Считалось, что унаследованная потомством бактерия Wolbachia предотвращает репликацию вируса Денге в комаре. В дальнейшем они выпустили комаров, которые содержали Wolbachia, в дикую природу, чтобы те передали ее своему потомству. Через 10 недель после высвобождения они обнаружили, что более 80% собранных для исследований диких комаров уже содержали бактерию Wolbachia.

При этом инфицированные бактерией москиты откладывали меньше яиц и имели более короткий срок жизни. Исследовательская группа планирует проведение дальнейших испытаний во Вьетнаме, Индонезии и Бразилии. В случае успешного завершения исследования бактерия Wolbachia может быть использована в качестве практического биологического оружия против лихорадки Денге.

Профилактика лихорадки Денге: особенности вакцинации

В декабре 2015 г. в Мексике была зарегистрирована четырехвалентная живая рекомбинантная вакцина CYD-TDV против лихорадки Денге. Тестирование на более чем 30 тыс. добровольцев продемонстрировало, что вакцинация снижает риск развития тяжелой лихорадки Денге у лиц, ранее пораженных одним или несколькими серотипами. Тогда же было высказано предположение, что применение живой вакцины у людей, ранее не болевших лихорадкой Денге, может быть эквивалентно первичной инфекции и повышать риск развития тяжелой лихорадки Денге в будущем. На сегодняшний день вакцинация рекомендуется только для лиц, перенесших лихорадку Денге в прошлом.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществу, Telegram-канали, Instagram, на странице Facebook , а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

Smith D.S. (2019) Dengue. Medscape, May 3.

Анастасия Козловская