Резюме. Обсервационное исследование против рандомизированного анализа влияния сердечных гликозидов на частоту госпитализаций и уровень смертности от сердечной недостаточности
Рандомизированное исследование дигоксина при сердечной недостаточности
Испытание DIG (Digitalis Investigation Group — Группа изучения дигиталиса) — единственное крупное рандомизированное клиническое испытание, в котором ученые оценивали эффективность дигоксина у пациентов с сердечной недостаточностью, о чем свидетельствует недавнее Кокрейновское освидетельствование, в котором сообщено о нейтральном воздействии ди и значительное снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности В других многочисленных публикациях сообщают о противоречивых результатах пользы сердечных гликозидов и повышении смертности у пациентов, получавших дигоксин, что, скорее всего, обусловлено ухудшением состояния на фоне стандартного лечения, что приводит к тому, что врач ошибочно дополнительно назначает дигоксин.>
Ученые решили провести анализ исследований с целью выявления риска смерти и определения частоты госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью, применяющих дигоксин, и сравнить результаты обсервационного и рандомизированного исследований. Результаты обзора опубликованы в журнале «European Heart Journal» в июне 2019 года.
У 44% из 6800 пациентов в рандомизированном исследовании DIG применяли дигоксин до начала исследования, и часть лиц продолжала лечение дигоксином, а другая часть получала плацебо. Зная, что дигоксин не влияет на общую смертность, ученые сравнивали результаты среди пациентов, ранее получавших дигоксин, с результатами тех, кто не принимал дигоксин до начала исследования. В обеих субпопуляциях — и тех, кто лечился дигоксином, и тех, которые не применяли его предварительно, — все равно принимали во время исследования этот препарат.
Сравнение результатов рандомизированного и обсервационного исследований
По ожиданиям ученых, если сравнение наблюдений будет верным, эффект дигоксина должен быть одинаковым, независимо от того, оценивались ли они по рандомизированному или обсервационному исследованию. В обсервационном исследовании принимали участие пациенты, предварительно принимавшие дигоксин, и те, у кого в анамнезе приема дигоксина не было. В обсервационное исследование включали участников по следующим параметрам: возраст (годы), пол, раса, систолическое и диастолическое давление (мм рт. ст.), индекс массы тела (кг/м2), уровень калия в сыворотке крови (ммоль/л), ишемическая причина застойной сердечной недостаточности, длительность застойной сердечной недостаточности (месяцы), фракция выброса (%), данные рентгенографического исследования грудной клетки, функциональный класс III или IV согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association — NYHA), наличие стенокардии, хрипы, повышенное давление в яремной вене, периферические отеки, одышка в покое, одышка при нагрузке, ограничение активности, третий тон сердца, легочный застой, инфаркт миокарда в анамнезе, артериальная ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, применение гидролазина, применение диуретиков, рекомендуемая доза дигоксина (мг/сут), предложенная доза исследуемого препарата (мг/сут).
Следует отметить, что пациенты, ранее получавшие дигоксин, отличались от ранее не принимавших его пациентов по многим важным параметрам, особенно по симптомам сердечной недостаточности (например хрипы, одышка, легочный застой), клиническим особенностям сердечной недостаточности (например классификация NYHA, фракция выброса, длительность сердечной недостаточности) и применением препаратов при сердечной недостаточности (диуретики, гидралазин). Пациенты, ранее получавшие дигоксин, чаще имели признаки прогрессирующей сердечной недостаточности, чем ранее не принимавшие его.
Смертность была значительно выше у пациентов, получавших дигоксин до рандомизации. В целом 1207 (40,0%) случаев смерти зафиксировано у пациентов, ранее принимавших дигоксин, и 1168 (30,9%) случаев — у больных, не применявших его ранее. Процент роста уровня смертности был схож у пациентов, получавших плацебо (611 (40,2%) смертей у пациентов, предварительно принимавших, и 583 (30,9%) — у пациентов, не принимавших плацебо раньше), и у тех , принимавших дигоксин (596 (39,8%) смертей у пациентов, получавших, и 585 (30,8%) смертей у пациентов, не получавших дигоксин). Корректировка базовых параметров участников не объяснила рост смертности, ведь различия в смертности между лечившимися дигоксином и пациентами, не применявшими его ранее, становились меньше, но сохранялись.
Результат обсервационного наблюдения противоположен результатам рандомизированного сравнения
Как сообщалось ранее, дигоксин в рандомизированном исследовании DIG не имел общего влияния на смертность от всех причин; этот нейтральный эффект последовательно наблюдался у тех, у кого дигоксин был удален, а также у тех, кто начинает терапию de novo. Результаты наблюдений были подобными, когда было проанализировано количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности: хуже был прогноз у пациентов, предварительно получавших дигоксин. Результаты были подобными независимо от того, лечились ли пациенты дигоксином или плацебо. Результат обсервационного наблюдения противоположен результатам рандомизированного сравнения, что свидетельствовало о значительном уменьшении госпитализаций с сердечной недостаточностью при применении дигоксина.
Смертность и риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности оставались повышенными у лиц, предварительно получавших дигоксин, даже в случае, когда им назначали плацебо, что резко контрастирует с результатами рандомизированного сравнения, в котором утверждается, что дигоксин оказывает нейтральное влияние на смертность, но существенно снижает госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. В действительности роль ошибочных лекарственных назначений (на основе разницы в оценке эффектов между рандомизированными и обсервационными сравнениями в количестве госпитализаций по поводу сердечной недостаточности) гораздо больше, чем реальный эффект лечения.
Результаты исследования имеют более широкие последствия: этот пример подтверждает существование ошибочных лекарственных назначений, которые не могут быть учтены в статистическом анализе. Это снова подвергает сомнению роль обсервационных исследований для формального подтверждения (или опровержения) эффективности терапевтического лечения.Результат исследования подчеркивает критическую важность рандомизированных клинических испытаний для оценки лечения
Назначение дигоксина является показателем тяжести заболевания и неблагоприятного прогноза, которые не могут быть полностью учтены путем коррекции ковариата в исследовании DIG.
44% из 6800 пациентов в исследовании DIG применяли дигоксин для рандомизации, во время исследования половина из них принимала дигоксин, а другой половине участников назначили плацебо. Ученые сопоставили основной результат исследования DIG с обсервационным сравнением пациентов, в котором участники принимали или не принимали дигоксин. Смертность и количество госпитализаций с сердечной недостаточностью были достоверно выше у пациентов, предварительно получавших дигоксин, даже в том случае, если они получали плацебо во время исследования. Это резко противоречит результату исследования о нейтральном влиянии дигоксина на смертность и на снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, наблюдавшейся в рандомизированном сравнении DIG.
>Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Dávila L.A., Weber K., Bavendiek U. et al. (2019) Digoxin–mortality: randomized vs. observational comparison в DIG триал. Eur. Heart J., June 18, ehz395.
Мариами Шургая