Резюме. Показана возможность фармакологической нейтрализации генетических факторов риска болезни Альцгеймера с вероятностью до 50–80%.
Аполипопротеин Е4 — фактор риска развития болезни Альцгеймера
Аполипопротеин Е является одним из основных белков, принимающих участие в метаболизме липопротеинов и холестерола, обеспечивая синтез и секрецию липопротеинов.В структурах центральной нервной системы аполипопротеин Е представлен в астроцитах и выявляется в спинномозговой жидкости, являясь одним из компонентов нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек, сокращая риск развития болезни Альцгеймера на 50–80%.Результаты работы были опубликованы в издании «eLife» 30 октября 2018 г.
Молекулярная биохимия нейродегенеративного процесса
Ранее было известно, что аполипопротеин E принимает активное участие в транспорте липидов и холестерола в центральной нервной системе, играя важную роль в механизмах репарации клеточных структур.Описаны три основных формы аполипопротеина Е (ApoE2, ApoE3 и ApoE4), а также то, что среди лиц с генотипической вариацией ApoE4 вероятность развития болезни Альцгеймера до 10 раз выше, чем у людей с формами ApoE3 и. Доказано, что ApoE4 способствует накоплению бета-амилоида, формирующего впоследствии характерные бляшки, наблюдаемые в тканях головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Деменция альцгеймеровского типа с поздним началом, как правило, диагностируется в возрасте около 65 лет и является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста.Однако к настоящему времени большинство исследований болезни Альцгеймера было сосредоточено на изучении возможности ингибирования синтеза амилоидных и тау-протеиновых агрегатов, когда процесс их синтеза уже активирован и в головном мозге наблюдаются нейродегеративные изменения.Целью нового исследования стал поиск потенциальных возможностей блокирования процесса нейродегенерации еще до момента первичного синтеза и последующего накопления указанных молекулярных агрегатов.В ходе работы исследователями установлено, что фармакологическое и генетическое ингибирование NHE6 — первичного канала транспорта протонов в ранних эндосомах — способствует полной реверсии ApoE4-индуцированного рециркуляционного блока NMDA, регуляция которых осуществляется при поддержке ApoER2.Также изучено влияние блокирования указанного транспортного канала на механизмы синаптических взаимодействий, опосредованных рилином.Ранее было известно о том, что гликопротеин рилин регулирует процессы нейрогенеза, внося вклад в функционирование механизмов памяти и обучения, модулируя синаптическую пластичность, активируя и поддерживая долговременную потенциацию, а также стимулируя развитие дендритов и ден.
По данным нового экспериментального наблюдения ученым удалось установить, что ингибирование транспортного канала NHE6 восстанавливает рилин-опосредованную модуляцию возбуждающих синапсов, которая нарушается аполипопротеином Е4.На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что пересмотр взглядов о механизмах регуляционных взаимосвязей может сформировать новый потенциальный профилактику. генотипическими факторами риска.
Перспективы фармакологической профилактики болезни Альцгеймера
Комментируя результаты работы, руководитель исследования, молекулярный биолог, профессор Йоахим Херц (Joachim Herz) объяснил, что аполипопротеин Е4 играет ключевую роль в формировании своеобразных внутриклеточных «пробок», что существенно препятствует рециркуляции внутриклеточных эндосомальных транспорт.В то же время стало известно, что снижение pH этих эндосом устраняет подобные блоки и позволяет физиологически модулировать индуцированный аполипопротеином Е4 блок рециркуляции посредством фармакологического и генетического ингибирования белка NHE6. Подводя итоги, авторы подчеркнули, что полученные результаты предлагают новые терапевтические и профилактические перспективы для пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера. По словам доктора Й.Херца, эндосомальные блоки вследствие избирательной потери растворимости аполипопротеина Е4, вероятно, являются наиболее ранним механизмом отрицательного воздействия на нормальные физиологические процессы в нейронах.«Следующим шагом является разработка индивидуальных низкомолекулярных ингибиторов, которые могли бы преодолевать гематоэнцефалический барьер и избирательно блокировать NHE6»,— добавил профессор Й. Херц.- Xian X., Pohlkamp T., Durakoglugil M.S. et al. (2018) Reversal of ApoE4-induced recykling block как novel prevention approach для Alzheimer’s disease.эллифе, Укс. 30 шепуб. ахед оф принтщ.
Наталья Савельева-Кулик