Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота: назначат ли комбинации при инсульте или транзиторной ишемической атаке?

Резюме. Изучение разных вариантов антитромбоцитарной терапии

Антитромбоцитарная терапия при риске повторного инсульта

Риск повторного ишемического инсульта колеблется от 3 до 15% в течение 90 дней после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.В нескольких исследованиях было показано, что ацетилсалициловая кислота снижает риск рецидива инсульта примерно на 20%.

Ацетилсалициловая кислота уменьшает содержание тромбоксана А2 в тромбоцитах и ​​приводит к оборотному подавлению агрегации в течение 7 суток после однократного приема.Также вещество увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамина K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X).

Клопидогрел избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, вследствие чего угнетается активация комплекса гликопротеинов IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации.

Двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой может снизить частоту рецидивов инсульта в течение первых 3 мес после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

Описание исследования

В 269 учреждениях в 10 странах Северной Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии (причем большинство пациентов (82,8%) наблюдались в США) при участии более 2,5 тыс.ученых проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности тромбоцитарного ингибирования при транзиторной ишемической атаке и ишемическом инсульте в международной популяции пациентов после приема двойной антитромбоцитарной терапии по сравнениюФинансирование было осуществлено Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (США). Результаты этой работы опубликованы 19 июля 2018 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).

Критерии включения пациентов:

  • 3 или менее баллов по Шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS);
  • транзиторная ишемическая атака высокого риска с оценками 4 или более по шкале ABCD2 (оценивает риск повторного инсульта после транзиторной ишемической атаки на основе возраста, артериального давления, клинических особенностей, продолжительности симптомов наличия диабета);
  • отсутствие внутричерепного кровотечения или другой патологии по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
Пациентам, принимавшим клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту, давали нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг, затем 75 мг/сут со 2-го дня по 90 и дозу ацетилсалициловой кислоты до 5 Пациенты в группе, получавшей только ацетилсалициловую кислоту в том же диапазоне доз, принимали дополнительно плацебо, которое соответствовало внешнему виду и вкусу таблеток клопидогрела. Рекомендовалась доза ацетилсалициловой кислоты 162 мг/сут в течение 5 дней, а затем 81 мг/сут.

Результаты

Проанализированы данные 4881 пациента. Прекращение приема исследуемого препарата произошло у 29,6% пациентов в группе двойной антитромбоцитарной терапии и у 27,5% пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту.

1. Риск сосудистых катастроф

Основные ишемические события произошлиу 121 (5,0%)из 2432 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 160 (6,5%) из 2449 пациентов , получавших ацетилсалициловую кислоту (p=0,02), причем большинство событий происходило в течение первого недели после исходного события.

Ишемический инсульт, инфаркт миокарда, смерть от ишемических сосудистых катастроф или кровотечения отмечены у 141 (5,8%) пациента, получавшего клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой, и у 167% (6,8% пациентов) =0,13).

Интересно, что польза от двойной антитромбоцитарной терапии была выше в первые 7–30 дней по сравнению с 90 днями терапии (p=0,04 для 0–7 дней и p=0,02 0–30 дней), тогда как риск кровоизлияния при двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой был выше в течение периода 8–90 дней, чем в течение первых р=0,04 для 8–90 дней и р=0,34 для 0–7 дней).

2. Кровотечения

  • Кровотечение произошло у 23 (0,9%) из 2432 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 10 (0,4%) из 2449 пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту (р=0,02).
  • Смерть от геморрагических сосудистых катастроф произошла у 3 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и 2 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (0,1% в каждой группе).>
  • Интенсивное кровотечение возникло у 21 (0,9%) пациента группы двойной антитромбоцитарной терапии и у 6 (0,2%) пациентов группы ацетилсалициловой кислоты (р=0,003). /li>
  • Большинство основных кровотечений приходилось на нефатальное и экстракраниальное (16 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и 7 пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту).
  • Незначительное кровоизлияние произошло у 40 (1,6%) пациентов группы двойной антитромбоцитарной терапии и у 13(0,5%) участников, получавших ацетилсалициловую кислоту (р=0,002).
После того, как только 84% ожидаемого числа пациентов были включены в исследование, поскольку комиссия по мониторингу данных и безопасности определила, что двойная антитромбоцитарная терапия по сравнению с ацетилсалициловой кислотой была связана как с более низким риском серьезных ишемических событий, так и с высоким риском серьезного кровотечения.

Итоги исследования

В этом международном многоцентровом рандомизированном исследовании выявлено, что пациенты с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, получавшие комбинацию клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, имели более низкий риск серьезных ишемических событий. риск кровоизлияния, чем пациенты, применявшие только ацетилсалициловую кислоту.

Подсчитано, что для каждой 1000 пациентов, которых лечат с применением клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение 90 дней, такой подход будет предотвращать около 15 ишемических событий и может вызвать кровотечение.

Результаты предыдущих исследований

  • В исследовании CHANCE с участием китайских пациентов отмечен риск кровотечения средней или тяжелой степени, равный 0,3% как в группе, получавшей двойную антитромбоцитарную терапию, так и в группе, получавшей ацетилсалициловую кислоту. Проверена вторая комбинация: два препарата в течение первых 21 дней, затем один клопидогрел в первоначальной нагрузочной дозе 300 мг, а затем 75 мг/сут до 90 дня.

Интерпретация данных: меньшая нагрузочная доза или ограниченная длительность двойной антитромбоцитарной терапии могли снизить риск кровотечения в исследовании CHANCE. Кроме того, полиморфизм в гене, кодирующем CYP2C19, который связан с неполным метаболизмом клопидогрела в его активной форме, распространен у лиц азиатского происхождения.

  • В международном исследовании SOCRATES сравнили тикагрелор, ингибитор P2Y12, с ацетилсалициловой кислотой в мультинациональной популяции и не выявили различий между группами в отношении риска развития крупных сосудистых событий.
  • Комбинация тикагрелора и ацетилсалициловой тестируется в исследовании THALES.
  • В исследовании TARDIS исследователи сравнили комбинацию клопидогрела, ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с одним клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой с дипиридамолом, введенными в течение 48 часов. Они установили, что пациенты, получившие тройную комбинацию, не имели преимуществ в отношении частоты и тяжести рецидивирующего инсульта, но имели более высокую частоту кровотечений, чем те, кто получал меньше лекарств.
  • Johnston S.C., Easton J.D., Farrant M. et al. (2018) Clopidogrel and Aspirin в Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N. Engl. J. Med., 379(3): 215–225.

Маргарита Марчук