Резюме. Выяснены механизмы внутриклеточной защиты от опасных мутаций
На одной стороне «военного конфликта»— правильная ДНК, обеспечивающая ежедневные инструкции для поддержания жизнеспособности организма, а на другой— небольшие участки «контр-ДНК», шпионски прячющиеся между участками нормальной ДНК.Время от времени эти элементы реплицируются и «перебазируются» во другие участки правильной ДНК, способствуя формированию вредных для организма мутаций в местах закрепления.
Каким образом клетки борются с эффектами злостных ДНК-фрагментов, называемых также LINE-1-ретроранспозонами, длительное время оставалось загадкой.Однако в новой работе, опубликованной в электронном журнале свободного доступа «eLife», ученым из Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan Medical School) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute), США, удалось запечатлеть происходящие процессы. горячих точек.Они сфокусировали свое внимание на защитных функциях фермента под названием APOBEC3A и показали, что он обладает свойствами вызывать мутации в самих LINE-1-ретроранспозонах в момент их перебазирования в другие участки ДНК. Это предупреждает их последующие встраивания в другие локусы ДНК.Указанная защитная операция является сигналом для других оборонительных сил внутри клетки, нейтрализующих прыгающие гены и устраняющих их разрушенные копии.
Открытие ученых не только раскрывает секреты генетической стабильности организма, но также может в будущем способствовать разработке новых фармакологических противораковых препаратов.Это обусловлено тем, что другие ферменты APOBEC способствуют возникновению онкоассоциированных мутаций— что-то вроде огня по своим, который превращает указанные ферменты в потенциальную цель для новых препаратов.
Полученные новые данные о способности фермента APOBEC3A подавляют активность LINE-1 могут означать, что блокада APOBEC3 с помощью новых противораковых препаратов может иметь положительные клинические эффекты.
Авторы полагают, что результаты исследования представили ученым первые доказательства гипотезы стратегии защиты в организме человека.По их мнению, достаточно трудно отследить механизмы, происходящие в клетке при нормальном течении всех процессов. Однако блокирование отдельных звеньев, которые в норме уничтожают все улики происходящего, позволяет увидеть все нюансы жизнедеятельности клетки по обеспечению своей генной стабильности.
Опасный балласт
Каждая клетка в организме человека содержит около 500тыс. копий LINE-1—участка так называемой балластной ДНК, составляющей около половины всего генетического материала, однако функции данной ДНК неясны.
Большая часть копий LINE-1 находится в латентном состоянии, однако в каждой клетке содержится несколько десятков активных копий.Ретротранспозоны LINE-1 могут активироваться и начать перемещение, превращаясь в опасный балласт.
Фактически один только LINE-1 может вызвать 1 из 250 болезнь-формирующих мутаций в организме человека.Группа ученых изучала «прыгающие» гены в течение многих лет в сотрудничестве с коллегами из Пенсильванского университета (Института биологических исследований Солка (Salk Institute), Калифорния, США, а также Учеными. Каролина, США.
Тушение пожара огнем
Помимо противодействия перемещениям LINE-1, чреватым возникновением мутаций, ферменты APOBEC участвуют в нейтрализации определенных типов вирусов. В действительности указанное семейство ферментов открыто в ходе изучения реакций взаимодействия клеток организма с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).Подобно ВИЧ, LINE-1 распространяется через ДНК посредством РНК-копий. Процесс, в ходе которого РНК транскрибируется обратно в новую копию LINE-1, готовую занятий новую позицию в нормальной ДНК, называется ретротранспозицией.
В новой работе продемонстрировано, что у LINE-1 есть одно существенное уязвимое свойство— когда новая копия ДНК отшнуровывается отРНК, молекула APOBEC может присоединить и заменить некоторые «буквы» генетического кода, или базовые пары нуклеотидов в ДНК. Как правило, происходит замена цитозина на урацил.Появление урацила в последовательности нуклеотидов является триггером, запускающим механизм клеточного «самоочищения» с последующим удалением новой копии бракованной ДНК.
Иными словами, APOBEC3A способствует предупреждению возможных мутаций вследствие перемещений LINE-1 путем формирования мутаций в новой копии LINE-1, которые впоследствии разрушаются клеткой.Однако APOBEC3A может создавать мутационную опасность для остальной части нормальной ДНК, что означает необходимость соблюдения клетками разумного баланса между отважной защитой своей стабильности и опасностью «огня по своим».
Данный вид внутриклеточного «иммунитета», по мнению ученых, существует, по-видимому, момента зарождения жизни на планете.LINE-1 содержит код молекулы под названием обратная транскриптаза— тип молекулы, которая обрела ключевое значение в период появления высших форм жизни, которые с целью хранения генетической информации стали использовать ДНК вместо менее стабильной РНК.Ученые планируют продолжить исследование свойств APOBEC в процессах устранения мутаций в эмбриональный период развития организма, а также при формировании яйцеклеток и сперматозоидов, передающих гены следующим поколениям.Теперь, когда выяснены принципы реализации защитных механизмов на культурах клеток, авторы надеются изучить значение перемещения LINE-1 и противодействующие этому клеточные механизмы в борьбе со специфическими заболеваниями.
- Richardson S.R., Narvaiza I., Planegger R.A. et al.(2014) APOBEC3A диаминирует transiently exposed single-strand DNA при LINE-1 retrotransposition. eLife, April 24 (http://elifesciences.org/content/early/2014/04/23/eLife.02008).
-
ScienceDaily, April 25 (http://www.sciencedaily.чом/релеасес/2014/04/140425091846.хтм).
Ольга Федорова