Правильная гемодинамическая поддержка при септическом шоке

Терлипрессин – синтетический аналог вазопрессина с меньшими побочными эффектами

Рефрактерный септический шок является одним из основных угрожающих жизни состояний в отделениях интенсивной терапии.Вазопрессорная терапия имеет решающее значение в лечении при септическом шоке для достижения целевого уровня АД. Катехоламины уже давно стали препаратами выбора при артериальной гипотензии в результате септического шока.Однако некоторые пациенты могут не отвечать на такую ​​терапию, и это состояние известно как катехоламин-рефрактерный септический шок. Кроме того, терапия катехоламинами в высоких дозах может привести к потенциальным побочным эффектам, таким как увеличение потребления кислорода миокардом, летальные аритмии и даже повышение смертности.

Вазопрессин — эндогенный пептидный гормон, вызывающий вазоконстрикцию посредством стимулирования специфических рецепторов, главным образом рецепторов V1. Терлипрессин является синтетическим аналогом вазопрессина с большей селективностью к V1-рецепторам.Однако в исследовании вазопрессина и септического шока (VASST — vasopressin and septic shock trial) аргинин вазопрессин в низких дозах (AVP — arginine vasopressin) не снизил общую смертность по сравнению с норадреналином у пациентов с септическим шоком.Одним из потенциальных объяснений этого является то, что вазопрессин не имеет селективности к V1-рецепторам и может также активировать другие рецепторы, что приводит к различным побочным эффектам, таким как снижение сердечного выброса, тромбоцитопения, гипонатриемия или гипербилирубинемия.Таким образом, терлипрессин привлек внимание в связи с аналогичным фармакодинамическим профилем, но большей селективностью к рецептору V1.

Учитывая это, ученые из Китая решили провести метаанализ, в котором рассмотрели все клинические исследования, касающиеся терлипрессина, и оценили эффективность и безопасность препарата при септическом шоке. Результаты этой работы опубликованы 12 марта 2019 г.в Journal of Intensive Care.

Критерии включения и выключения

Ученые искали рандомизированные клинические исследования в базах данных PubMed, Embase и Cochrane, опубликованных до 15 июля 2018 г.Исследования были включены, если они отвечали следующим критериям: (1) рандомизированное клиническое исследование; (2) пациенты отделения интенсивной терапии с септическим шоком; (3) вмешательство: пациенты, получающие терлипрессин, независимо от дозировки, частоты, длительности и путей введения; любые катехоламины могут быть добавлены по необходимости; (4) контроль: пациенты, получающие какие-либо катехоламины; и (5) сообщает о любом из следующих результатов: смертность, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии (ICU-LOS — intensive care unit length of stay), длительность искусственной вентиляции легких, потребность в катехоламинах, клиренс лактата и побочные эффекты.

Были исключены исследования с участием беременных или женщин, которые кормили грудью, если их результаты были в тезисной форме или представляли собой отчеты о встречах. Исследования также были исключены, если их данные отсутствовали либо неполные, либо авторы исследования были недостижимыми, либо не ответили при необходимости предоставления дополнительной информации об их испытаниях.

Сравнительное влияние терлипрессина на основные показатели

Для окончательного анализа отобрали 10 рандомизированных клинических исследований, отвечающих критериям включения. Исследования проведены в шести хирургических отделениях интенсивной терапии, одной педиатрической реанимации, одном отделении интенсивной терапии, специализирующейся на заболеваниях печени, и одной травматологической реанимации. Девять из десяти рандомизированных клинических исследований были одноцентровыми. В итоговый анализ было включено 948 пациентов, 471 - в группе терлипрессина и 477 пациентов контрольной группы. Девять исследований включали взрослых, а одно исследование – детей. Вазопрессорами, которые использовали как контроль, были: 1) норадреналин (8 исследований), допамин (1 исследование), допамин с добутамином (1 исследование). Дозы терлипрессина и длительность использования варьировали между включенными испытаниями. Начальное целевое среднее артериальное давление 65–75 мм рт. ст. был рекомендован всеми включенными рандомизированными клиническими исследованиями.

Результаты сводного анализа свидетельствуют, что по сравнению с контрольной группой в группе терлипрессина не выявлено значительных изменений риска летального конца (RR - risk ratio - отношение рисков) 0,94; 95% CI (confidence interval – доверительный интервал) 0,85–1,05; I₂=0%; p=0,28). В семи исследованиях сообщалось, что продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии была сходна между группами терлипрессина и контрольной группой (n=846; MD (mean differences — разница средних значений) –0,93 дня; 95% CI –2,25…–0 ,39;I₂=64%; p=0,17). Данные четырех исследований свидетельствовали, что применение терлипрессина было связано с более короткой продолжительностью искусственной вентиляции легких (n=675; MD=–1,21 дня; 95% CI –2,28…–0,15; I₂=79%;p=0,03). Продолжительность пребывания пациента в больнице была доступна в трех исследованиях и была сходной между группами (n=173; MD=1,27; 95% CI –1,70…4,25; I₂=43% ;p=0,40). Не выявлено никакой существенной разницы в скорости клиренса лактата за 24 ч (4 исследования; n=697, RR=–0,04; 95% CI –0,26…0,19; I₂=100 %;p=0,75). В трех исследованиях отмечали меньшее использование норадреналина в группе терлипрессина (3 исследования, n=590, MD=–0,18; 95% CI –0,20…–0,17; I₂=99% ;p<0,00001). Не выявлено различий в развитии побочных эффектов (5 исследований, n=730, RR=0,87; 95% CI 0,42…1,77; I₂=79%; p=0,70 ). Аритмии и дигитальная ишемия были побочными явлениями, о которых сообщалось в более чем двух испытаниях. При объединении не выявлены разницы между двумя группами в результатах аритмии (2 исследования, n=610, RR=0,80; 95% CI 0,34…1,91; I₂=0% p=0,62), в то время как тенденция показала, что дигитальная ишемия чаще была в группе терлипрессина (3 исследования, n=668, RR=4,66; 95% CI 0,85…25,64; I₂=77%; p=0,08).

Дальнейшие перспективы терлипрессина

Описанный метаанализ показал, что применение терлипрессина не снижает общую смертность. Клиренс лактата, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии или больницы, а также побочные эффекты были одинаковыми в обеих группах. Однако использование терлипрессина связано с меньшей потребностью в применении норадреналина, меньшей продолжительностью искусственной вентиляции легких и повышенным риском дигитальной ишемии. Отрицательные результаты вызваны тем, что не была названа эквивалентная доза терлипрессина по сравнению с любыми катехоламинами. Предыдущие исследования показали, что, во-первых, терлипрессин может быть безопасным при инфузии в низких дозах (около 110 мкг/ч), а выраженность и частота общих побочных эффектов возрастали, когда потребовались более высокие дозы и большая продолжительность применения.

Во-вторых, способ введения терлипрессина варьировал среди включенных в метаанализ исследований: в некоторых исследованиях оценивали периодические болюсные введения, в то время как в других — непрерывную инфузию фиксированной дозы или титрование для достижения целевого уровня АД. Однако болюсное введение терлипрессина было связано с несколькими серьезными побочными эффектами, такими как ишемия миокарда, снижение сердечного выброса и внезапные/сильные эффекты отмены.

В-третьих, включенные в исследование пациенты имели разный по степени тяжести септический шок. Обычно считается, что поздняя фаза шока и катехоламин-рефрактерный шок приводят к более высокому риску смертности. Вазопрессин и терлипрессин рекомендованы для пациентов, не отвечающих на другую обычную вазопрессорную терапию. Одним из возможных объяснений недостаточного эффекта терлипрессина является то, что введение начиналось слишком поздно, когда септический шок стал необратимым.

Терлипрессин: да или нет?

Хотя и ожидалось, что терлипрессин будет лучшей альтернативой вазопрессина в связи с его более высокой селективностью к V₁-рецепторам и длительным эффективным периодом полувыведения, он не смог снизить общую смертность у пациентов с септическим шоком. . Фактически, с точки зрения фармакологии, фармакокинетика активного метаболита терлипрессина не установлена ​​во время терапии в случае септического шока. С другой стороны, до сих пор не было никаких достоверных данных о пользе терлипрессина по поводу выживаемости по сравнению с вазопрессином у пациентов с септическим шоком. Менеджмент септического шока должен быть многокомпонентным, включая адекватную инфузионную терапию, раннее применение антибиотиков, терапию с полиорганной поддержкой. Выполненный метаанализ не показал неполноценности терлипрессина по сравнению с катехоламином. Это означает, что терлипрессин может быть очень важным для пациентов с септическим шоком, но необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения оптимальной схемы введения и дозировки.

• Zhu Y., Huang H., Xi X., Du B.(2019) Terlipressin для septic shock patients: meta-analysis randomized controlled study. Мар. 12, 7: 16. doi: 10.1186/s40560-019-0369-1.

Юлия Кудряшова