Анафилаксия: патогенез, симптомы, лечение и профилактика

Анафилаксия — это острая, опасная для жизни генерализованная реакция гиперчувствительности, вызванная выбросом большого количества медиаторов гладких клеток (мастоцитов) и базофилов.Классический вариант развития анафилаксии включает предварительную сенсибилизацию к аллергену с последующей его повторной реэкспозицией.

Срок «анафилаксия» был введен в 1902 г., когда ее экспериментально воспроизвели ученые Поль Портье и Шарль Рише.Ученые описали смерть собаки от введения ей второй дозы токсина морской анемоны, что привело к развитию реакции гиперчувствительности с летальным исходом.

Симптомы, характерные для анафилаксии, включают проявления кожи, дыхательной, сердечно-сосудистой систем и желудочно-кишечного тракта.Развернутая клиническая картина анафилаксии характеризуется развитием крапивницы и/или ангионевротического отека с артериальной гипотензией и бронхоспазмом.

На сегодняшний день не существует общепринятого определения анафилаксии. Диагноз основывается на типичных системных клинических проявлениях и истории заболевания (сведения о контакте с аллергеном).В этой публикации отражены этиология, патогенез, клинические проявления анафилаксии, а также современные принципы диагностики и лечения. Материал написан на основе публикации «Anaphylaxis» в Medscape 16 мая 2018 г.

Анофилаксия: современная номенклатура

В соответствии с современной номенклатурой термин анафилактическая реакция (anaphylactic reactions) принято применять для обозначения IgE (иммуноглобулины класса Е)-опосредованных реакций, тогда как термин анафилактоидная реакция (anaphylacto reactions) - для реакций, не опосредованных IgE.

На сегодняшний день также рекомендуется различать и применять термины иммунологическая анафилаксия (IgE-опосредованная и IgE-неопосредованная — например иммунокомплексная реакция, IgG-опосредованная реакция) и неиммунологическая анафилаксия внезапной дегрануляцией мастоцитов и базофилов без участия иммуноглобулинов.

Механизмы развития IgE-опосредованных иммунологических реакций

Этапы развития IgE-опосредованных иммунологических реакций выглядят так: при первом контакте с аллергеном формируются специфические к нему IgE, которые в дальнейшем оседают на поверхности базофилов и гладких клеток.Как указано выше, в классическом варианте IgE-опосредованная анафилаксия развивается в ответ на повторную экспозицию аллергена. Взаимодействие аллергена со специфическим IgE приводит к дегрануляции гладких клеток с высвобождением большого количества медиаторов воспаления (в частности, гистамина, простагландинов, лейкотриенов, PAF (platelet-activating factor — фактора активации тромбоцитов)).

Интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-13 — цитокины, играющие важную роль в инициации продукции специфических иммуноглобулинов. Эозинофилы могут приводить к активации как воспалительных (причиняющих высвобождение цитотоксических гранул ассоциированных белков), так и противовоспалительных (метаболизировать вазоактивные медиаторы) механизмов.

Дополнительные медиаторы анафилаксии включают в себя простагландин D2, лейкотриен В4, PAF, а также цистеинлейкотриены LTC4, LTD4 и LTE4.

Медиаторы анафилаксии способны активировать другие факторы воспаления, в том числе протеазы, триптазы и химазы, протеогликаны (гепарин и хондроитин сульфат), хемокины и цитокины.Эти вещества могут активировать каликреин-кининовую систему, систему комплемента, механизмы коагуляции.

Механизмы развития IgE-неопосредованных иммунологических реакций

Развитие IgE-неопосредованных иммунных реакций не зависит от продукции иммуноглобулинов класса Е.Они могут возникать, например, в ответ на введение продуктов крови (в том числе внутривенного иммуноглобулина) или животной антисыворотки, что приводит к образованию иммунных комплексов и активации системы комплемента.Компоненты С3а, С4а и С5а системы комплемента являются так называемыми анафилотоксинами и могут вызывать дегрануляцию мастоцитов/базофилов с высвобождением медиаторов воспаления. Кроме того, вызывать дегрануляцию мастоцитов/базофилов способны такие агенты, как опиоиды, декстраны, протамин и ванкомицин.

Вышеописанные патофизиологические механизмы обуславливают развитие классических симптомов анафилаксии: крапивницы/ангионевротического отека, зуда, бронхоспазма, отека гортани, спазмующей боли в животе с тошнотой, рвотой и диареей. Дополнительные, менее распространенные проявления анафилаксии включают ринорею, дисфонию, металлический привкус, спазмы матки, головокружение и головные боли.

Патофизиологические эффекты медиаторов анафилаксии

В ответ на высвобождение медиаторов анафилаксии возникают спазм гладких мышц дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта, вазодилатация, повышение проницаемости сосудистых стенок.Увеличение секреции слизи, усиление тонуса гладких мышц бронхов и отек дыхательных путей влекут за собой развитие характерных для анафилаксии респираторных симптомов.

Сердечно-сосудистые проявления анафилаксии являются следствием снижения тонуса сосудов и повышения их проницаемости.Утрата внутрисосудистого объема жидкости, вазодилатация и миокардиальная дисфункция приводят к артериальной гипотензии, аритмии, обмороку и шоку. Повышение сосудистой проницаемости может привести к перемещению 35% объема внутрисосудистой жидкости во внесосудистое пространство через 10 мин.

Анафилаксия: гистаминопосредственные реакции

В экспериментальных условиях инфузии гистамина достаточно для получения большинства симптомов анафилаксии. Гистамин реализует свои эффекты через активацию Н₁- и Н₂-гистаминовых рецепторов.Воздействие на H₁-рецепторы влечет за собой вазоконстрикцию коронарных артерий, тахикардию, повышение проницаемости сосудов, а также зуд, бронхоспазм и ринорею. Воздействие на H₂-рецепторы приводит к увеличению предсердной и желудочковой сократимости, а также вазодилатации коронарных артерий.Активация Н₃-рецепторов у собак приводит к развитию норадреналинопосредственных сердечно-сосудистых реакций. Роль Н₃-рецепторов у человека на сегодня изучена недостаточно.

Анафилаксия: патогенез ишемических изменений миокарда

Анафилаксия ассоциируется с развитием ишемии миокарда, предсердными и желудочковыми аритмиями, нарушением проводимости.На сегодняшний день до конца не известно, что приводит к поражению миокарда при анафилаксии в наибольшей степени: непосредственное влияние медиаторов воспаления, обострение уже существующей патологии на фоне гемодинамических изменений или адреналин, который секретируется как эндогенно в ответ на стресс, так и вводится инъекционно в терапевтических. целям.

Поскольку мастоциты склонны к накоплению в участках атеросклеротических бляшек коронарных сосудов, некоторые эксперты утверждают, что дегрануляция мастоцитов на фоне анафилаксии может приводить к разрыву бляшек и в результате к ишемии миокарда.

PAF, в свою очередь, приводят к задержке атриовентрикулярной проводимости и снижению коронарного кровотока, что приводит к развитию отрицательного инотропного эффекта.

CGRP (Calcitonin gene-related peptide — пептид, связанный с геном кальцитонина) — нейротрансмистер, сосредоточенный в сердечно-сосудистой системе, противодействующий коронарной вазоконстрикции на фоне анафилаксии. CGRP демонстрирует кардиопротекторный эффект при анафилаксии в эксперименте на животных.

Триггеры Ig-E-опосредованной анафилаксии: укусы насекомых, пищевые продукты и медикаменты

Триггерами, вызывающими развитие Ig-E-опосредованных анафилактических реакций, чаще всего являются укусы насекомых, пищевые продукты и медикаменты. Повышенная чувствительность населения к пищевым продуктам — актуальная проблема у промышленно развитых странах.В частности, верифицированная пищевая аллергия отмечается примерно у 4 млн. жителей США. Реакция на пищевые продукты является наиболее распространенной «амбулаторной» причиной развития анафилаксии.

Некоторые пищевые продукты чаще других приводят к продукции специфических IgE и развитию анафилаксии во всех возрастных группах. К ним относятся арахис, орехи, рыба и моллюски.У детей развитие анафилаксии чаще всего вызывают коровье молоко, яйца, злаковые и соя. Пищевое отравление рыбами вида скумбриевых часто напоминает анафилаксию. Бактерии испорченной рыбы способны инициировать продукцию биогенных аминов (в том числе гистамина) и приводить к дегрануляции мастоцитов.

В США большинство случаев анафилаксии, ассоциированной с применением медикаментов, вызваны введением пенициллинов и других бета-лактамных антибиотиков. Приблизительно 1 на 5 тыс. парентеральных экспозиций пенициллина или цефалоспорина вызывают анафилаксию. В хирургии триггерами анафилаксии чаще всего миорелаксанты, снотворные средства, антибиотики, опиоиды и коллоиды.В то же время некоторые анестетики могут вызывать иммунологически опосредованную печеночную токсичность, однако не приводят к развитию анафилаксии.

Укусы насекомых являются еще одной из наиболее значимых причин развития анафилаксии. В США системная аллергическая реакция на укусы насекомых отмечалась у 0,5–3% населения.Укусы насекомых в большинстве случаев приводят к развитию местной воспалительной реакции и крапивницы и значительно реже — к жизнеопасной анафилаксии (причина не более 100 зарегистрированных летальных исходов в США ежегодно).

Триггеры Ig-E-неопосредованной анафилаксии: антитоксические сыворотки, иммуноглобулины и физическая нагрузка

Как указывалось выше, IgE-неопосредованные иммунные реакции чаще всего вызываются применением внутривенного иммуноглобулина и животной антисыворотки.В то же время анафилаксия, вызванная физическими упражнениями, встречается очень редко и может развиваться по двум вариантам.Первый вариант заключается в употреблении первичных пищевых продуктов в преддверии физической нагрузки (например, злаковых или сельдерея) или в применении медикаментов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов), что сочетанно приводит к развитию анафилаксии (при этом изолированное употребление пищевых продуктов или выполнение физических упражнений не приводит к анафилаксии). .Второй вариант характеризуется интермитирующими эпизодами анафилаксии во время физических упражнений, развитие которых не зависит от приема пищи. При этом анафилаксия не обязательно развивается во время каждого эпизода физической нагрузки.

Анафилаксия как проявление системного мастоцитоза

Анафилаксия может являться проявлением системного мастоцитоза — заболевание, характеризующееся чрезмерным накоплением и пролиферацией мастоцитов в нескольких органах.Этим пациентам рекомендуется избегать употребления алкоголя, ванкомицина, опиоидов, а также применения радиоконтрастных веществ, поскольку они могут инициировать дегрануляцию гладких клеток.

Неиммунологическая анафилаксия

Некоторые агенты, в частности опиоиды, декстраны, протамин и ванкомицин, могут приводить к прямому, неиммунологическому высвобождению медиаторов из гладких клеток.Существуют доказательства, что декстраны и протамин способны одновременно активировать несколько путей воспаления (в частности, систему комплемента, калликреин-кининовую систему).

Радиоконтрастные среды для внутривенного применения способны вызвать анафилактоидную реакцию в 1–3% случаев применения, клинически похожую на настоящую анафилаксию.Реакции на радиоконтрастные среды обычно умеренные (чаще всего посредством уртикарной сыпи), смертельные случаи случаются очень редко. Применение антигистаминных препаратов и кортикостероидов в преддверии введения внутривенного контраста приводит к снижению частоты развития анафилактоидных реакций.

Клиническая картина анафилаксии

Клиническая картина анафилаксии очень вариабельна. Почти всегда отмечается вовлечение кожи и слизистых: у более чем 90% пациентов с анафилаксией имеются крапивница, эритема, зуд или ангионевротический отек.

Привлечение верхних дыхательных путей клинически проявляется заложенностью носа и чиханьем.Может иметь место двусторонний конъюнктивит. Кашель, охриплость или ощущение постороннего тела в горле свидетельствует об обструкции дыхательных путей. Инспираторный стридор – наиболее угрожающий симптом обструкции верхних дыхательных путей.

Боль в груди может быть следствием бронхоспазма или ишемии миокарда (вторичной гипоксии и гипотонии).Гипоксия и гипотензия приводят к ощущению общей слабости, головокружения и обморока. Боли в животе, тошнота и рвота чаще возникают на фоне алиментарного попадания аллергена в организм.

В целом большинство пациентов с анафилаксией сначала отмечают чувство страха смерти, зуд и гиперемию.В дальнейшем могут развиться следующие симптомы:

• Со стороны глаз и кожи - крапивница, ангионевротический отек, кожный и/или конъюнктивальный зуд.
• Со стороны дыхательной системы — заложенность носа, ринорея, хрипы, одышка, кашель.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы — головокружение, слабость, обморок, боль в груди, сердцебиение.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта — дисфагия, тошнота, рвота, диарея, вздутие, спазмующая боль.
• Со стороны нервной системы — головная боль, головокружение, ухудшение зрения, судороги (случаются очень редко).
• Другие: металлический вкус во рту.

Вышеупомянутые симптомы возникают в течение 5–30 мин с момента экспозиции аллергена, но в некоторых случаях могут развиваться мгновенно или в течение нескольких секунд. Если аллерген попадает внутрь организма, симптомы обычно возникают в течение нескольких минут – 2 часа. Очень редко развитие симптомов может быть отсрочено на несколько часов после контакта с аллергеном.

Следует помнить, что анафилаксия может клинически начинаться с «незначительных» кожных симптомов и быстро прогрессировать в угрожающие жизни респираторные и сердечно-сосудистые проявления. В общем, чем быстрее развивается анафилаксия после воздействия аллергена, тем тяжелее ее течение.

Анафилаксия: принципы лечения

Анафилаксия — это острое жизнеопасное состояние, требующее немедленного распознавания и лечения. Помощь пациентам с тяжелой анафилаксией на догоспитальном этапе заключается в обеспечении венозного доступа, оксигенотерапии, мониторинга сердечной деятельности и дыхания.

Больного необходимо поместить в горизонтальное положение с поднятыми вверх ногами (противошоковое положение, или вне Тренделенбурга), за исключением случаев, когда имеется рвота. Для пациентов с адекватным спонтанным дыханием достаточно подачи потока кислорода через маску. При необходимости должна быть снабжена искусственная вентиляция легких.В экстремальных ситуациях показана крикотиреотомия.

Особенности применения адреналина при анафилаксии

Эпинефрин (адреналин) — препарат выбора при лечении больных с тяжелой анафилаксией, способствует поддержанию уровня АД, антагонизирует эффект медиаторов анафилаксии и тормозит дальнейшее их высвобождение.Задержка во введении адреналина пациентам с анафилаксией ассоциируется с высокой летальностью. Абсолютных противопоказаний к применению эпинефрина у больных с анафилаксией нет.

Необходимо обеспечить немедленное внутримышечное введение эпинефринав передне-боковой участок бедра в дозе 0,3 мг(в форме раствора 1:1000) для взрослыхи 0,01 мг/кг массы тела (в форме раствора 1:10 000) — для детей. При необходимости повторные инъекции адреналина можно выполнять каждые 5–15 мин.

Рацемический адреналин (адреналин в форме аэрозоля) может применяться с целью уменьшения отека гортани, однако не заменяет внутримышечные инъекции адреналина. У пациентов с ишемической болезнью сердца применение адреналина может привести к обострению ишемии.

Если внутримышечные инъекции адреналина малоэффективны, следует обеспечить его внутривенное введениев форме непрерывной инфузии (1 мл раствора адреналина на 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида со скоростью 1 мкг/мин).

Если введение адреналина неэффективно при устранении бронхоспазма, показано применение ингаляционных агонистов бета-адренорецепторов. По возможности необходимо удалить источник аллергена (например жало пчелы).

Анафилаксия: поддержание АД

Поддержка адекватного АД — важный аспект менеджмента пациентов с анафилаксией.Поскольку гипотензия обусловлена ​​потерей внутрисосудистого объема жидкости, при анафилаксии, кроме инъекций адреналина, показана агрессивная внутривенная инфузия больших объемов жидкостей (в некоторых случаях может потребоваться введение более 5 л кристаллоидов).В среднем для адекватной компенсации объема внутрисосудистой жидкости взрослым следует ввести 1–2 л физраствора внутривенно со скоростью 5–10 мл/кг в течение первых 5 мин, детям — 30 мл/кг в течение первого часа. Объем жидкости для введения определяется артериальным давлением и диурезом больного.

Анафилаксия у пациентов, принимающих

блокаторы бета-адренорецепторов

У пациентов, принимающих блокаторы бета-адренорецепторов, может развиваться рефрактерная анафилаксия, при которой применение стандартных терапевтических мер является неэффективным (имеется ограничение влияния адреналина на бета-адренорецепторы).Данные по менеджменту таких случаев ограничены, однако существуют сведения об эффективности глюкагона. Глюкагон обладает как инотропным, так и хронотропным эффектами, что может предотвратить развитие ишемических изменений миокарда на фоне артериальной гипотонии, тахикардии и адренергического воздействия. В то же время, применение глюкагона ассоциируется с рецидивом бронхоспазма.

Применение кортикостероидов и антигистаминных препаратов при анафилаксии

Стандартное лечение при анафилаксии также включает в себя применение антигистаминных препаратов и кортикостероидов. Учитывая медленное начало антигистаминных препаратов, их необходимо применять дополнительно к инъекциям адреналина, однако ни в коем случае не заменять их.Введение антигистаминных препаратов не должно отсрочивать применение адреналина. Для облегчения гистаминопосредованных симптомов эффективно применение комбинации Н₁— и Н₂-гистаминоблокаторов (дифенгидрамина и ранитидина). Комбинация препаратов более эффективна, чем изолированное применение Н₁— или Н₂— гистаминоблокаторы.

Кортикостероиды (преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут) не играют важную роль в лечении больных анафилаксией, однако их применение целесообразно с целью предотвращения развития двухфазной реакции. Большинство пациентов, применявших антигистаминные препараты и кортикостероиды во время анафилаксии, в дальнейшем имели полную ремиссию.Применение кортикостероидов для устранения острых проявлений анафилаксии — неэффективно и чревато задержкой введения адреналина.

Рекомендуемые дозы Н₁-гистаминоблокаторов:

• Дифенгидрамин - доза для взрослых: 25 мг каждые 6 ч перорально в течение 2-5 суток; доза для детей: 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 2–5 суток.
• Гидроксизин - доза для взрослых: 25 мг каждые 8 ​​ч перорально в течение 2-5 суток; доза для детей: 1 мг/кг каждые 8 ​​часов в течение 2–5 суток.

Рекомендуемые дозы кортикостероидов:

• Преднизолон — 20–80 мг в течение 2–5 дней.

Рекомендуемые дозы Н₂-гистаминоблокаторов:

• Циметидин — 300 мг 4 раза в сутки в течение 2–5 дней.

Пациенты с персистирующей идиопатической анафилаксией могут принимать антигистаминные препараты (как Н₁-, так и Н₂-гистаминблокаторы) ежедневно, кортикостероиды для ежедневного применения рекомендуют очень редко.Антигистаминная терапия при персистирующей идиопатической анафилаксии чаще всего включает дифенгидрамин и гидроксазин. С целью предотвращения развития нежелательного седативного эффекта для ежедневного приема рекомендуется применять антифистаминные препараты: фексофенадин 180 мг/сут, лоратадин 10 мг/сут, цетиризин 10 мг/сут, дезлоратадин 5 мг/сут, 5 /сутки.

Анафилаксия: вторичная профилактика

Предотвращение повторного развития эпизода анафилаксии заключается в идентификации причинного аллергена и избегании с ним контакта в будущем. Для предотвращения развития анафилаксии, вызванной укусами насекомых, высокоэффективно проведение иммунотерапии с применением ядов.

Пациенты с риском рецидива анафилаксии должны быть проконсультированы по необходимости ношения специальных браслетов. Кроме того, им следует избегать применения блокаторов бета-адренорецепторов, по возможности, поскольку указанный класс препаратов может не только повысить риск анафилаксии, но и блокировать влияние адреналина в ходе неотложной помощи.После эпизода анафилаксии всем пациентам должны быть назначены аутоинъекторы с эпинефрином и четко разъяснены правила их использования.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канали, Instagram, на странице Facebook , а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Shahzad M.(2018) Anaphylaxis. Medscape, May 16.

Анастасия Козловская