Новые оральные антикоагулянты: исследование и оценка в условиях реальной жизни

RIVER – оценка ривароксабана в условиях реальной жизни

Данные исследований в реальных условиях о новых оральных антикоагулянтах (НОАК) не антагонисты витамина К незаменимы в решении вопроса: превращаются ли доказательства из рандомизированных контролируемых клинических исследований в значительные клинические преимущества для пациентов в повседневной практике? RIVER (RIVaroxaban Evaluation in Real life setting — оценка ривароксабана в условиях реальной жизни) является постоянным международным, проспективным реестром пациентов с впервые диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий (non-valvular atrial fibrillation) и по меньшей мере одним фактором риска инсульта, определяемого исследователем, и пациентов, получавших ривароксабан как инициальный препарат для профилактики тромбоэмболического инсульта.

Фибрилляция предсердий является наиболее распространенной устойчивой аритмией, выявленной у взрослых пациентов и связанной с по крайней мере пятикратным повышением. риска развития инсульта Антагонисты витамина K (Vitamin K antagonists — VKAs) формировали основу тромбоэмболической профилактики у пациентов с фибрилляцией предсердий на протяжении многих лет. Введение не витамин К-зависимых антикоагулянтов (non-vitamin K anticoagulants - NOACs), таких как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, обеспечило врачей препаратами с такой же эффективностью, как и у антагонистов витамина К, но с уменьшенным потенциалом кровотечения, таким образом устраняя необходимость титровать дозы, проводить периодические лабораторные исследования и диетические ограничения, необходимые с препаратами — антагонистами витамина К. Доказательства III фазы исследований показали, что ривароксабан, один из нескольких пероральных прямых ингибиторов фактора Ха не уступает варфарину в снижении частоты развития инсульта или системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и значительно снижает уровень внутричерепных и фатальных геморрагий, однако не снижает показатели общих кровотечений. На основе этих результатов ривароксабан сегодня лицензирован в более чем 130 странах мира для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Исследования в реальных условиях (такие как FIELD-AF [GARFIELD-AF — Global Anticoagulant Registry in the Field — Atrial Fibrillation], ORBIT-AF I & II. AF (Global Registry on Long-term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation)) показали, что применение НОАК растет во время маркетинговых наблюдений и национальных исследований (таких как EXPAND ]), предоставляющих данные о безопасности и эффективности ривароксабана. Однако большинство этих реестров специфичны в отношении заболевания и оценивают схемы и результаты лечения несмотря на разницу в терапии. Следовательно, необходимы дополнительные неэкспериментальные наблюдательные исследования, специфические для лекарственных препаратов, для оценки клинических и экономических рисков — преимуществ конкретных НОАК и, в частности, факторов, которые могут влиять на результаты (например соблюдение рекомендаций, персистенция и сопутствующие заболевания) отдельно.

>

Именно поэтому ученые из 17 стран мира с января 2014 г. по июль 2017 г. производили набор пациентов в реестр RIVER, чтобы оценить ривароксабан в условиях стран, где он уже длительное время назначается с целью профилактики инсульта у пациентов с впервые выявленной неклапанной формой фибрилляции предсердий. Описание конструкции реестра RIVER и исходные характеристики пациентов, получавших ривароксабан как часть обычного лечения, были опубликованы 25 апреля 2019 г. в «Thrombosis Journal». Этот материал также включает начальный анализ доз ривароксабана, используемых в повседневной практике, а также описание применения ривароксабана в комбинации с антитромбоцитарными препаратами в различных клинических случаях, таких как у пациентов с нарушением функции почек.

Цели и дизайн реестра

RIVER является постоянным международным многоцентровым проспективным реестром пациентов с впервые диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий и по крайней мере одним фактором риска инсульта, который определяется исследователем. Все пациенты в этом исследовании начинают принимать ривароксабан в начале исследования как часть рутинной терапии для профилактики тромбоэмболического инсульта.

Цель реестра RIVER — обеспечить понимание клинического менеджмента ривароксабана и связанных с ним результатов лечения больных фибрилляцией предсердий в ряде регионов и во всем спектре систем здравоохранения в рутинном лечении. Такие мероприятия проводятся в течение минимум 2 лет (и до 3,5 лет) после введения. Собирая данные при неселективном выборе пациентов, получавших лечение в повседневной практике, реестр имеет потенциал по определению лучших схем лечения, а также недостатков в применении ривароксабана в качестве препарата для начального лечения. профилактике тромбоэмболических событий у пациентов с впервые диагностированной фибрилляцией предсердий. Решение инициировать лечение ривароксабаном базировалось на позиции клиницистов. Исследование разработано таким образом, чтобы сбор данных не мешал клиническому ведению пациентов или предписанию поведения врачей. Никакие специфические методы лечения, испытания или процедуры не были назначены или отменены пациентам, и пациенты могли свободно выходить из реестра в любое время. Реестр не только будет оценивать показатели клинических результатов, таких как инсульт и системный эмболизм, смертность от всех причин, другие важные сердечно-сосудистые события и осложнения от кровотечений, но также оценивать длительность терапии (включая прекращение, прерывание и изменение режима лечения). Опыт пациентов в лечении антитромботическими препаратами также будет оцениваться с помощью анкеты «Шкала противотромботической терапии (Anti-Clot Treatment Scale - ACTS)».

Реестр ведется в соответствии с Хельсинкской декларацией, местными регуляторными требованиями и Международной конференции по гармонизации — надлежащими инструкциями по фармакоэпидемиологии и клинической практике. RIVER – это независимая академическая исследовательская инициатива, спонсируемая Научно-исследовательским институтом тромбоза, Лондон, Великобритания, и финансируемая грантом «Bayer AG», Берлин, Германия. Авторы исследования несут ответственность за разработку и проведение этого исследования, анализ данных и окончательное содержание первоисточника.

Реестр пациентов и сбор данных

Исследуемая популяция состоит из пациентов, которые перед началом исследования были проспективно включены в локации, где ривароксабан уже регулярно предназначался для профилактики инсульта. Пациенты, получавшие ривароксабан как часть обычного лечения, имели право на зачисление в RIVER, если они были старше 18 лет, имели установленный диагноз неклапанной фибрилляции предсердий в течение последних 6 недель и по меньшей мере один дополнительный фактор риска инсульта, выявленный исследователем. Эти факторы риска были идентифицированы клиницистами и не ограничивались руководством по профилактике инсульта. Пациенты с временно обратимой причиной фибрилляции предсердий, те, для которых не предусмотрено или невозможно провести наблюдение, и все пациенты, участвующие в интервенционных исследованиях, были исключены. Все пациенты предоставили информированное письменное согласие на участие.

Визеты пациентов необязательны, но сбор данных с использованием электронной формы отчетов о случаях (eCRF — electronic case report form) происходит каждые 4 мес и охватывает все соответствующие данные по медицинским выпискам пациентов. При поступлении к исследованию собираются данные о схеме лечения, демографии пациентов, жизненно важных показателях, истории болезни, природе фибрилляции предсердий (пароксизмальная, персистентная, постоянная), симптомы фибрилляции предсердий, соответствующие препараты, включая антиагрегантную терапию, выявленные факторы риска инсульта. Учитывают результаты при диагностике исследователями (включая морфологию ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка (left ventricular ejection fraction), полный анализ крови, гемоглобин, количество тромбоцитов и креатинин), а также стратегию лечения фибрилляции предсердий (контроль частоты) после кардиоверсии. Собирается информация о начальном режиме дозировки ривароксабана, дате начала и прекращения лечения, изменениях в терапии, проблемах соблюдения и причинах прекращения терапии раньше, чем предполагалось (например, кровотечение, решение пациента и/или решение врача). Опыт пациентов с антитромботическим лечением регистрируется в анкете «Шкала противотромботической терапии (Anti-Clot Treatment Scale — ACTS)» через 4; 12 и 24 мес.

В течение 4-месячных интервалов рутинно проводятся все тесты (включая международное нормализованное отношение [INR — International normalised ratio]), гемоглобин, количество тромбоцитов и креатинин), документируются жизненно важные показатели, а также все основные события (инсульт/транзиторная ишемическая атака, кровотечение/место кровотечения, смерть, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, периферическая эмболия) и госпитализация/медицинские консультации. Для пациентов, которые переходят на антагонисты витамина К, также собираются данные об INR, частоте определения и результатах, связанных с его колебанием.

Основываясь на данных, полученных из электронных отчетов о случаях, потребление ресурсов здравоохранения будет учтено таким образом, чтобы экономическое бремя фибрилляции предсердий могло быть вычислено как в целом, так и на одного пациента в год с точки зрения плательщика, например Государственной службы здравоохранения, государственного/частного страхования и т.д.

Результаты

Исходные характеристики

В общей сложности обследовано 5282 пациента по включению в RIVER в период с января 2014 г. по июнь 2017 г., а 5072 соответствующих пациента были включены в анализ. Причинами исключения 210 пациентов после скрининга были возраст ≤18 лет (n=4), альтернативное лечение антикоагулянтами перед ривароксабаном после диагностики фибрилляции предсердий (n=68), отсутствие фактора риска инсульта (n=22); пациенты, имевшие пароксизмальную форму фибрилляции предсердий вторичную к обратимым причинам (n=10), трудности в долгосрочном наблюдении (n=24), пациенты, участвующие в других интервенционных исследованиях (n=9), и, наконец, пациенты, чьи заявки не были подтверждены решением пациента (n=27), смерть перед согласием (n=1) или другая причина (n=77). Пациентов набирали из 309 центров в 17 странах, включая лиц из Европы (67,5%) (Дания, Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Польша, Россия, Испания, Швеция и Великобритания), Ближнего Востока (17,0%) ( Египет, Саудовская Аравия и ОАЭ), Австралии (5,8%), Канады (3,0%), Бразилии (5,6%) и Мексики (1,1%). В общей сложности 74,6% (n=3779) пациентов были зачислены кардиологами, 14,2% (n=718) специалистами внутренней медицины и 8,2% (n=417) врачами первичной медицинской помощи/общей практики.

У 36,3% больных RIVER обнаружена бессимптомная фибрилляция предсердий. Среди пациентов с симптоматической фибрилляцией предсердий наиболее распространенными симптомами были: сердцебиение (38,4%), одышка (31,8%) и усталость (14,8%). На момент зачисления 34,2% пациентов имели новую или неклассифицированную фибрилляцию предсердий, 34,2% - пароксизмальную форму фибрилляции предсердий, 15,9% - персистирующую форму фибрилляции предсердий и 15,7% - постоянную фибрилляцию предсердий. Кроме факторов, определяемых CHA2DS2-VASc, врачи также считали факторами риска инсульта: курение (12,8%), ожирение (19,5%), нарушение функции почек (5,9%), протеинурию (1,9%), увеличенное левое предсердие (16,4%), заболевание щитовидной железы (5,9%), тромбы в предсердии (0,4%), болезнь Шагаса (0,3%) и другие. (5,3%).

Средний показатель (стандартное отклонение) CHADS2 для пациентов RIVER был 1,9 (1,2), а у 58,2% - ≥2. Средний балл (стандартное отклонение) CHA2DS2-VASc составил 3,2(1,6). Большинство пациентов соответствовали рекомендованному порогу для антикоагулянтной терапии (86,6% пациентов для рекомендаций ESC (The European Society of Cardiology) 2012 г. и 79,8% пациентов согласно рекомендациям ESC 2016 г.). Средний (стандартное отклонение) показатель HAS-BLED составил 1,1 (0,8), а чаще наблюдались следующие факторы риска кровотечений: гипертензия (77,0%), инсульт (7,2%) и хроническая болезнь почек средней и тяжелой степени (4,6%).

Дозировка ривароксабана

Почти всем пациентам (98,5%) назначали прием ривароксабана один раз в сутки, чаще всего 20 мг (76,5%) и 15 мг (20,0%), тогда как дозу 10 мг назначали только 2,1 % пациентам. Информация клиренса креатинина (creatinine clearance) при внесении в реестр, оцененная с помощью формулы Кокрофта — Голта, была доступна для 3135 из 5072 (61,8%) пациентов. Среднее значение (стандартное отклонение) клиренса креатинина составило 83,7 (35,6) мл/мин, а 86,1% пациентов имели клиренс креатинина ≥50 мл/мин. Среди пациентов с нормальной или ослабленной функцией почек (клиренс креатинина ≥50 мл/мин) 2246 (83,2%) назначали рекомендованную дозу ривароксабана 20 мг один раз в сутки на начальном уровне. 246 (56,6%) пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–49 мл/мин) получали ривароксабан 15 мг один раз в сутки, 173 (39,8%) — 20 мг один раз в сутки и 16 ( 3,7%) — 10 мг один раз в сутки в качестве начальной терапевтической дозы.

Сопутствующая антитромбоцитарная терапия

Немного менее одного из пяти (17,9%, n=904) пациентов, которые как начальный препарат получали ривароксабан во время диагностики фибрилляции предсердий, также получали сопутствующую антиагрегантную терапию. Использование антитромбоцитарных препаратов было выше у пациентов с оценкой CHA2DS2-VASc 2–9 (19,4%), чем у пациентов с оценкой 0 или 1 (9,2%); 229 (25,3%) имели ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий или заболевание сонных артерий. Наиболее часто применявшийся антитромбоцитарный препарат — ацетилсалициловая кислота в 55,4% (501 из 904) случаев. В общей сложности 76 (1,5%) пациентов получали двойную антиагрегантную терапию (ADP-рецептор/P2Y12 и ацетилсалициловая кислота).

Дальнейшие перспективы реестра RIVER

RIVER является независимым реестром лечения пациентов из лечебно-профилактических учреждений в 17 странах. RIVER будет документировать региональную гетерогенность в клинической картине и оценивать частоту инсульта и системной эмболии и другие результаты с конкретными ссылками на случаи кровотечений и длительность терапии. В дополнение к отчету о предварительно определенных клинических и экономических результатах анализы RIVER будут генерировать гипотезу, позволяя исследовать некоторые аспекты реальной ситуации в мире в отношении пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан, и их результаты.

Ожидается, что степень привлечения пациентов к генерированию данных предоставит уникальное представление о результатах, сообщаемых пациентами. Опыт пациентов с антитромботическим лечением регистрируется в анкете «Шкала антитромботической терапии (Anti-Clot Treatment Scale — ACTS)». Важно признать, что реестры отличаются по своей конструкции, стратегиям набора, схемам лечения, географическому распространению и продолжительности дальнейшего наблюдения. По сравнению с другими текущими проспективными реестрами реестр RIVER имеет потенциал взять медико-социальную нагрузку, обусловленную фибрилляцией предсердий в больших популяциях, с помощью широких критериев включения и исключения в группах пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих лечение ривароксабаном, в диапазоне клинических сбора долгосрочных данных.

Другие текущие неинтервенционные реестры также предоставляют реальные данные об эффективности и безопасности ривароксабана, включая FIELD (GARFIELD) — AF [Global Anticoagulant Registry in the Field — Atrial Fibrillation], ORBIT — AF I и ORBIT-AF II [The Outcomes Registry for Better информированный достопримечательность of Atrial Fibrillation], GLORIA-AF [Global Registry on Long-term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation] и Дрезденский реестр NOAC.

При наличии всех этих наблюдательных исследований важно подчеркнуть, что существует ряд важных отличий в разработке и наборе пациентов в RIVER по сравнению с этими реестрами. RIVER - это реестр, специфический для одного препарата, позволяющий изучать закономерности применения лекарственных средств, включая использование по незарегистрированным показаниям, тогда как другие реестры, такие как GARFIELD-AF, ORBIT-AF I и II, GLORIA-AF и Dresden NOAC, являются специфическими по заболеванию реестрами, позволяющими изучать профили экономической нагрузки, менеджмента и неблагоприятных событий для различных видов лечения, связанных с конкретным заболеванием. RIVER предоставляет долговременные данные наблюдения в течение 2 лет, в то время как другие часто имеют 1-летние данные. RIVER включает более современное население, у которого врачи сейчас получают опыт применения НОАК.

Известное явление, что после утверждения новых методов лечения врачи начинают применять их сначала в четко определенных, тщательно отобранных популяциях и расширяют его в другие группы населения только после определенного периода, который отражается в кривых обучения на основе повышенных уровней комфорта, коммуникационном взаимодействии. реальных мировых доказательств, недавно сообщенных по-прежнему неизвестных побочных эффектов или изменений в рекомендациях. Внаслідок цього лікувальні патерни та результати лікування можуть змінюватися з часом, що є додатковим обґрунтуванням для більш сучасних реєстрів у SPAF [Stroke Prevention in atrial fibrillation]. Усі ці фактори можуть сприяти відмінностям при спостереженні у характеристиках пацієнтів порівняно з іншими обсерваційними дослідженнями.

Пацієнти в RIVER молодші (середній вік — 69,5 року), ніж пацієнти в інших дослідженнях. Пацієнти, які залучені в RIVER, також мали нижчий ризик інсульту, середній показник CHADS2 — 1,9 і 13,4% — попередній епізод інсульту/транзиторна ішемічна атака/системний емболізм, порівняно з іншими випробуваннями NOAC, такими як RE-LY [the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy] (2,1; 20,0%) і ARISTOTLE [The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation] (2,1; 19,4%). Проте в пацієнтів у RIVER спостерігалися високі показники коморбідних станів, включаючи артеріальну гіпертензію, гіперхолестеринемію, цукровий діабет, серцеву недостатність та ішемічну хворобу серця. Однак частка пацієнтів (8,6%) з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) у RIVER була подібна до інших або менша; хоча це спостереження може бути зумовлено вищими показниками відсутності вимірювань кліренсу креатиніну. Варто також зазначити, що в Японії рутинне дозування ривароксабану становить 15 мг, що нижче, ніж світова рекомендована доза 20 мг.

Проспективний реєстр RIVER має розширити знання про те, як ривароксабан призначається в повсякденній практиці, і чи можна докази клінічних випробувань транслювати на ширший спектр пацієнтів, які отримують лікування в реальному світі.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Beyer-Westendorf J., Camm J., Fox K. et al. (2019) International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation and treated with rivaroxaban: RIVaroxaban Evaluation in Real life setting (RIVER). Thromb. J., Apr. 25, 17: 7.

Юлия Кудряшова