Резюме. Анализ геномных особенностей пациентов во взаимосвязи с индивидуальной кинетикой заболевания
Генотип и фенотипические проявления онкологического процесса
Несмотря на значительные достижения в области познания геномных особенностей развития опухолевых процессов, связь индивидуальных генетических характеристик онкологических заболеваний с фенотипическими проявлениями их течения остается непонятной . Скорость и характер развития опухоли у разных пациентов могут варьироваться. Поэтому при детализации особенностей распространения онкологического процесса применяются разные модели роста опухоли. В частности, известны две наиболее распространенные модели – модель экспоненциального неограниченного роста и сигмоидальный тип роста, стабилизируемый при достижении определенного объема. Однако до недавнего времени при проведении оценки роста моделей опухолей исследователи опирались прежде всего на анализ выборки нескольких ключевых параметров опухолевого образования или на данные исследований in vitro на лабораторных грызунах. Хронический лимфоцитарный лейкоз является довольно показательной модельной системой изучения опухолевого роста in vivo, поскольку характеризуется крайне меняющимся, но относительно медленным развитием. При этом изменения плотности опухолевой ткани в динамике оценивают по анализу серий образцов крови. Указанное явилось основой разработки масштабной базы данных для проведения генетических исследований и формирования детального понимания геномных особенностей опухолевого роста при хроническом лимфолейкозе.
В новом исследовании научными сотрудниками Института рака Даны Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute), США и Венского медицинского университета (Medical University of Vienna), Австрия, был проведен интегрированный анализ генетических данных, клинической информации и динамики опухолевого роста, включая количественную оценку влияния мутаций онкоклеток на скорость роста, опираясь на анализ серий образцов крови от 21 пациентов с хроническим лимфолейкозом, взятых в начале и в конце лечения. После этого результаты были подтверждены при независимой оценке 86 пациентов с хроническими лимфолейкозом. Согласно выводам исследователей, проведенный анализ позволил углубить понимание связи между генотипическими предпосылками и их фенотипическими проявлениями при онкологическом процессе. В целом была разработана методология и количественная основа моделирования опухолевого роста непосредственно у пациентов с хроническим лимфолейкозом, что позволяет объяснить индивидуальные отличия прогрессирования клинических проявлений указанного заболевания. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Nature» 29 мая 2019 г.
Особенности опухолевого роста при хроническом лимфолейкозе
В данной работе авторы, опираясь на динамику индолентного развития хронического лимфоцитарного лейкоза, проанализировали темпы роста и соответствующие геномные паттерны онкоклеток от 107 пациентов с хроническим лимфолейкозом в течение десяти лет клинического течения заболевания. В ходе исследования установлено, что развитие хронического лимфоцитарного лейкоза чаще отмечается не только экспоненциальным, но и логистическим ростом опухоли, который по своему характеру является сигмоидальным и достигает определенного стабильного уровня. Каждый паттерн роста имел весомые отличия базовой генетической структуры, темпов прогрессирования заболевания и степени клональной эволюции. лейкозы определялись генетическими событиями, имеющимися уже на ранних стадиях медленного роста опухоли. В заключение, анализируя темпы роста субклонов по сравнению с родительскими клонами клеток, была проведена количественная оценка преимуществ роста, определяемая вероятными драйверами развития хронического лимфоцитарного лейкоза in vivo.
В частности, было установлено, что экспоненциальное развитие заболевания отличается большим количеством мутаций-драйверов — мутаций, которые предоставляют конкуренту преимущества в течение роста,— и быстродостигает клинической стадии, требующей назначения лечения. В отличие от этого, логистический характер развития лейкоза отличался меньшим количеством генетических изменений и относительно медленно прогрессировал до уровня, на котором пациент нуждается в активной терапии. В общей сложности около 75% пациентов с экспоненциальным ростом опухоли нуждались в назначении лечения. В то же время, только 21% пациентов с логистическим характером развития заболевания и 67% больных с неопределенным типом роста опухоли должны получать терапию.
Анализируя серийные образцы крови пациентов, исследователи подтвердили, что при экспоненциальном характере развития опухоли изменения происходят быстрее, вызывая появление новых подтипов раковых клеток, каждый из которых имеет соответствующий набор генетических аномалий. Секвенирование целостного экзома позволило обнаружить, что при экспоненциальном развитии хронического лимфоцитарного лейкоза наблюдается более выраженное разнообразие типов и подтипов опухолевых клеток, тогда как логистический характер опухолевого процесса отличается относительно меньшей неоднородностью.
Модели развития лейкоза и персонализированная терапия
По словам исследователей, понимание причин активации развития хронического лимфоцитарного лейкоза в присутствии многочисленных мутаций-драйверов является убедительным доказательством того, что указанные мутации действительно формируют предпосылки опухолевого роста и таким образом осуществляют контроль развития заболевания. При этом если применение терапии не изменяет ход онкологического процесса, то скорость и характер роста опухоли в динамике происходит, вероятно, в соответствии с заранее определенным набором генетических инструкций. Таким образом, объединяя клинические данные с вычислительным и математическим моделированием, было доказано, что во многих случаях развитие хронического лимфоцитарного лейкоза происходит по четкому математическому сценарию — экспоненциальному или логистическому, каждый из которых связан с различными базовыми генетическими и клиническими результатами.
Завершая обсуждение, ученые выразили надежду, что разработка представленной методологии потенциально сможет обеспечить лучшие предпосылки персонализированной терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом в будущем.
Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Dana-Farber Cancer Institute (2019) Patterns of chronic lymphocytic leukemia growth identified. ScienceDaily, May 29.
- Gruber M., Bozic I., Leshchiner I. et al. (2019) Растущая dynamics in naturally progressing chronic lymphocytic leukaemia. Nature, May 29. DOI: 10.1038/s41586-019-1252-x/.
Наталья Савельева-Кулик