Открыт новый регулятор иммунного ответа

BRISC и SHMT2 — регуляторный комплекс активации аутоиммунного ответа

В недавнем исследовании международной группы ученых Школы молекулярной и клеточной биологии Университета Лидса (School of Molecular and Cellular Biology, University of Leeds), Великобритания, и Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania), США, был уточнен механизм . В частности, представлено описание нового регулятора, контролирующего иммунный ответ организма. Изобретение может стать основой поисков нового направления терапии таких аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и сахарный диабет 1-го типа. Результаты работы опубликованы в издании «Nature» 29 мая 2019 г.

Используя мощные технологии криоэлектронной микроскопии, исследователям удалось описать структуру регулятора, представленного в организме двумя протеинами, BRISC и SHMT2. Таким образом, впервые была продемонстрирована функциональная активность белкового комплекса, действие которого направлено на усиление иммунного ответа клеток на патогенные факторы. Применение криоэлектронной микроскопии позволило впервые спроектировать и детализировать визуальную 3D-модель белкового комплекса.

Раскрытие морфологической структуры комплекса белков позволило инициировать разработку генно-инженерных версий протеинов и четко обозначить функции этого комплекса в клетках. Кроме того, установлена ​​возможность регуляции структуры BRISC-SHMT2 активной формой витамина ₆. Однако, несмотря на полученные доказательства того, что пиридоксин играет ключевую роль в функционировании указанного регулятора, авторы отмечают необходимость проведения дополнительных исследований с целью уточнения его внутриклеточных сигнальных функций в описанном процессе. Следующим шагом исследователи видят поиск возможностей направления активности этого комплекса протеинов на угнетение процесса аутоиммунной активации и повреждение здоровых клеток организма.

Клеточный метаболизм и провоспалительная активация иммунных механизмов

Ранее было известно, что серин-гидроксиметилтрансфераза 2 (SHMT2) участвует в регуляции процессов одноуглеродного переноса, важных для метаболизма аминокислот и нуклеотидов. При этом кофактором в этих процессах выступает пиридоксаль-5′-фосфат (PLP). Кроме того, было известно о том, что апофермент SHMT2 существует в виде димера с неизвестными функциями, в то время как связывание с PLP стабилизирует активное тетрамерное состояние. Вместе с тем SHMT2 играет роль стимулятора передачи сигналов провоспалительных цитокинов путем взаимодействия с деубиквитирующим комплексом изопептидазы BRCC36 (BRISC). Однако оставалось неизвестным отношение указанной функции к внутриклеточным метаболическим процессам.

В ходе исследования учеными была представлена ​​криоэлектронная микроскопическая структура протеинового комплекса BRISC — SHMT2 человека на уровне разрешения 3,8 Å. Было установлено, что BRISC представляет собой U-образный димер из четырех субъединиц. При этом SHMT2 стерически блокирует активный сайт BRCC36 и ингибирует активность деубиквитилазы. Однако только блокированный димер SHMT2, но не активный PLP-ассоциированный тетраметр, связывает и приостанавливает функциональность BRISC. Мутации BRISC, нарушающие связывание SHMT2, изменяют передачу сигналов интерферона I типа в ответ на провоспалительные стимулы. В целом были получены убедительные доказательства того, что внутриклеточный уровеньPLPрегулирует взаимодействие между BRISC и SHMT2, а также провоспалительный цитокиновый ответ. Таким образом, результаты исследования раскрывают механизм метаболической регуляции активности деубиквитилазы и передачи сигналов развития воспалительного процесса.

Клинические перспективы

Обсуждая исследования, авторы отметили, что результаты работы демонстрируют молекулярные основы связи внутриклеточного метаболизма и иммунных реакций, подчеркивая новые возможности предотвращения активации рассматриваемого белкового комплекса при заболеваниях, в развитии которых ключевую роль играет чрезмерная провоспалительная импульсация. Кроме того, исследователи отметили, что таргетная терапия стала революционным шагом в модуляции активности иммунных механизмов, и новое открытие существенно расширяет значение роли метаболических процессов в регуляции врожденного иммунитета.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Университет of Leeds (2019) Новый регулятор иммунитета ответил. ScienceDaily, May 29.
• Walden M., Tian L., Ross R.L. et al. (2019) Metabolic control of BRISC–SHMT2 assembly regulates immune signalling. Nature, May 29. DOI: 10.1038/s41586-019-1232-1.

Наталья Савельева-Кулик