Резюме. Результаты эффективности конъюгата ингибитора глюкозного транспортера, стимулированного инсулином
Терапевтические стратегии и контроль гликемии
Известно, что в настоящее время во всем мире более 400 млн человек болеют сахарным диабетом.Лечение сахарного диабета 1-го типа и прогрессирующего сахарного диабета 2-го типа - это многочисленные ежедневные инъекции или непрерывная инфузия экзогенного инсулина.Однако реализация преимуществ терапии инсулином не всегда возможна, ввиду риска развития гипогликемии, обусловленной передозировкой препарата, что может привести к судорожному синдрому, коме и летальным исходам.Учитывая это, многочисленные исследования сосредоточены на изучении возможностей разработки интеллектуальных систем доставки инсулина, которые позволяют имитировать глюкозозависимую динамическую секрецию β-клеток, тем самым и снижая риск инсулиновой гипогликемии, связанной с ошибочным расчетом дозирования экзогенного инсулина.В указанном ракурсе интенсивно изучаются химически управляемые искусственные замкнутые системы доставки инсулина на основе фенилбороновой кислоты, глюкозосвязывающего протеина и глюкозооксидазы. Однако до сих пор стратегии точного контроля и регуляции уровня глюкозы крови в сочетании с низким риском гипогликемии остаются недостаточно изученными.
В новом исследовании коллективом ученых Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California, Los Angeles), США, была предложена модифицированная модель инсулина на основе простого конъюгирования инсулина с обратным ингибитором переносчика глюкозы (Glut).Результаты работы представлены в статье, опубликованной в журнале "Proceedings of the National Academy of Sciences" 16 мая 2019 г.
Трансмембранный протеин Glut
Известно, что Glut принадлежит семейству трансмембранных протеинов, облегчающих транспорт глюкозы через плазматические мембраны. В то же время, различные соединения способны конкурентно блокировать глюкозотранспортную активность Glut.При наличии ингибитора Glut аналог инсулина способен формировать обратную и динамическую связь с Glut клеточных мембран. При этом степень связи будет модулироваться в зависимости от концентрации глюкозы, что формирует чувствительность молекулы инсулина к глюкозе.После введения путем подкожной инъекции разработанный аналог инсулина связывается с рецепторами инсулина, а также эндогенным Glut, создавая таким образом генерируемый insitu резервуар комплекса на основе аналога инсулина и Glut.После повышения уровня глюкозы, например, на фоне приема очередной порции пищи, происходит диссоциация комплекса, включающая аналог инсулина и Glut. Указанное обуславливает высвобождение Glut на плазматических мембранах и соединении аналога инсулина в интерстициальное пространство и плазму крови.
В дальнейшем свободный аналог инсулина может формировать связь с рецепторами инсулина, вызывая транслокацию Glut4 на клеточные мембраны и улучшая клиренс глюкозы в отношении мышечной и жировой ткани. Между тем Glut, ранее недоступный для глюкозы как часть комплекса аналога инсулина с протеином Glut, способен повышать клиренс глюкозы в крови.Однако в избыточных дозах аналог инсулина индуцирует сверхэкспрессию Glut на плазматических мембранах, впоследствии вызывая поглощение глюкозы клетками, что может способствовать развитию гипогликемии. Однако образование глюкозочувствительных комплексов на основе аналога инсулина и протеина Glut способно ингибировать эффективность глюкозотранспортной функции Glut, в определенной степени нивелируя риски гипогликемии.
Перспективы клинического применения
Таким образом, в доклинических экспериментах на лабораторных животных с моделированным сахарным диабетом 1-го типа исследователями была продемонстрирована способность вышеуказанного инсулинового конъюгата регулировать уровень. глюкозы крови в пределах физиологического диапазона, одновременно снижая риск развития гипогликемического состояния. Сейчас очерченная модель лечения проходит оценку с целью проведения дальнейших клинических испытаний и в случае успеха - имплементации в стратегии ежедневной терапии реальных пациентов с сахарным диабетом.
Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале, Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Wang J., Yu J., Zhang Y. et al. (2019) Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. Proc. Natl. ACAD. Sci. U.S.A., May 16. DOI: 10.1073/pnas.1901967116.
Наталья Савельева-Кулик