Резюме. Исследование неврологических последствий применения причудливой антиген-рецепторной Т-клеточной терапии.
CAR Т-клетки в иммунотерапии онкологических заболеваний
В последние годы применение модифицированных Т-клеток химерного рецептора антигена (Chimeric antigen receptor — CAR) стало мощным средством лечения рецидивирующих и рефрактерных гематологических злокачественных новообразований.Однако впечатляющий терапевтический ответ сопровождается значительной токсичностью, что нередко ограничивает возможности применения подобной терапии. Проявления токсического действия преимущественно обусловлены развитием взаимосвязанных, но разных синдромов: синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичности.Синдром высвобождения цитокинов представляет собой мультисистемный клинический синдром, сопровождающийся лихорадкой, гипотензией, гипоксией и в наиболее тяжелых случаях – полиорганной недостаточностью. Указанный синдром является результатом массивного высвобождения провоспалительных цитокинов в результате активации CAR Т-клеток. Синдром высвобождения цитокинов достаточно распространен.В отдельных исследованиях, посвященных изучению этого вопроса, сообщалось о том, что до 100% пациентов, которым назначалась подобная терапия, имели, по крайней мере, отдельные из характерных симптомов.В то же время было доказано, что лечение препаратом группы моноклональных антител тоцилизумабом, который блокирует путь сигнального рецептора IL-6, может эффективно смягчать симптомы синдрома высвобождения цитокинов. одновременного снижения противоопухолевой эффективности CAR Т-клеток.В то же время нейротоксичность, обусловленная терапией CAR Т-клетками, остается недостаточно изученной, сохраняя признаки идиосинкразии. В исследованиях, сосредоточенных на изучении этого феномена, акцентируется внимание на том, что у пациентов с подобным синдромом могут наблюдаться изменчивые признаки энцефалопатии, спутанности сознания или изменения психического статуса.Другие проявления нейротоксичности могут включать развитие афазии, тремора, атаксии, судорожного синдрома и отека мозга. Несмотря на применение общепринятых терминологических критериев оценки развития неблагоприятных проявлений Национального института рака (CTCAE v4).03)), в США, для оценки характера симптомов неизменной остается непредсказуемость неврологических симптомов, которые могут развиваться у пациентов указанной категории.Кроме того, патофизиологические механизмы развития нейротоксичности вследствие применения CAR Т-клеток остаются неопределенными, а эффективные методы симптоматической терапии синдрома высвобождения цитокинов имеют ограниченное применение у пациентов с проявлениями нейротоксичности. Кроме того, в отдельных случаях лечение тоцилизумабом может даже усугублять состояние пациентов с проявлениями нейротоксичности.
Синдром нейротоксичности вследствие CAR Т-клеточной терапии
Целью нового исследования, представленного учеными Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), США, было охарактеризовать спектр клинических особенностей и диагностических исследований, связанных с развитием неврологической симптоматики вследствие применения CAR Т-клеточной терапии для оказания практической помощи клиницистам, а также для углубления понимания патофизиологических механизмов, составляющих основу развития упомянутых симптомов. В целом исследователи провели каталогизацию неврологических симптомов, возникавших у первых 100 пациентов, которые в 2015-2018 гг. Т-клеточную терапию. Статья по материалам работы опубликована в издании «Brain» 19 мая 2019.
Проявления нейротоксичности, связанные с применением CAR Т-клеток, были задокументированы в наблюдении за 100 пациентами в течение 2 мес после проведения трансфузии. Среди новообразований была диагностирована лимфома (74%), миелома (14%), лейкемия (10%) и саркома (2%). Средний возраст пациентов составил около 64,5 лет, среди них 39% были женщинами. По результатам исследования документировано, что наиболее распространенными неврологическими проявлениями вследствие применения CAR Т-клеточной терапии были признаки энцефалопатии (57%), головные боли (42%), тремор (38%), афазия (35%) иочаговая слабость (11%). Показано, что очаговые неврологические нарушения являются частым следствием CAR Т-клеточной терапии и, по показателям инструментальных исследований, отражаются локальными изменениями электроэнцефалографической картины, гипометаболическими нарушениями, согласно данным позитронно- эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET) и повышением характеристик при проведении транскраниальной допплерографии. В то же время, показатели структурной нейровизуализации не отличались от типичных данных.
Подводя итоги исследования, авторы работы пришли к выводу, что характерные признаки наиболее частых симптомов нейротоксичности будут приобретать все большее значение среди неврологов и онкологов, которые занимаются указанной категорией пациентов, ведь Т-клеточная терапия с применением причудливых антигенных рецепторов будет оставаться важным. лечении рецидивирующих и резистентных злокачественных новообразований.
Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Rubin D.B., Danish H.H., Ali A.B. et al. (2019) Neurological toxicities associated with chimeric antigen receptor T-cell therapy. Brain, 142 (5): 1334-1348. DOI: 10.1093/brain/awz053.
Наталья Савельева-Кулик