Резюме. Рассмотрены механизмы фармакологической резистентности к препарату ABT-199, а также возможные стратегии ее преодоления
Поиск причин химиорезистентности опухолей
Каждый год в терапии онкологических заболеваний происходит пересмотр целевых стратегий лечения. В то же время вопрос развития фармакологической резистентности опухолей приобретает все большее значение.Опухолевые клетки, проявляющие резистентность к применению химиотерапии, являются основой формирования устойчивых к фармакотерапии клонов, которые в свою очередь приводят к рецидивам и прогрессированию онкологического процесса. Ранее считалось, что развитие резистентности к химиотерапии обусловлено наличием или развитием дополнительных генетических изменений.Однако указанные механизмы фармакологической устойчивости опухолевых клеток более сложны.
В новом исследовании, представленном сотрудниками Центра исследования рака Моффитт (Moffitt Cancer Center), США, и Института рака Даны Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute), США, рассмотрен механизм резистентности к венетоклаксу, или ABT-199, направленный на регулятор апоптоза BCL-2 и обычно применяется в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом. Согласно результатам исследования, предлагают потенциальную стратегию сочетанного лечения для преодоления фармакологической резистентности. Статья по материалам работы опубликована в издании Cancer Cell 13 мая 2019 г.
Дисрегуляция активности BCL-2 – основа развития химиорезистентности опухоли
BCL-2 — внутриклеточный белковый фактор, угнетающий апоптоз во многих клеточных системах, включая лимфогематопоэтические и нейрональные клетки. BCL-2 регулирует апоптоз, контролируя проницаемость митохондриальной мембраны. Таким образом, указанный протеин способствует выживанию клеток. В то же время известно, что функциональная активность BCL-2 претерпевает существенные сдвиги при онкологических процессах в организме. Ранее для преодоления дисрегуляции функций BCL-2 предложено применять препарат ABT-199. Однако впоследствии подмечено, что у многих пациентов, которые сначала положительно реагируют на препарат, в конце лечения формируется нечувствительность к этой терапии, а впоследствии и склонность к рецидивам онкологического процесса.
Цель новой работы — определение путей, по которым развивается резистентность к BCL-2 при таких В-клеточных лимфомах, как мантийноклеточная лимфома и DHL-лимфома. В ходе исследования разработаны модельные клеточные линии, устойчивые к применению ABT-199, и проведены сравнения этих клеток с первичными клетками, которые отличались чувствительностью к указанной фармакотерапии. В результате наблюдений установлено, что устойчивость к ABT-199 обусловлена как генетическими мутациями, так и немутационными изменениями. У большинства пациентов, среди которых диагностированы гематологические злокачественные новообразования, наблюдается амплификация части генов 18-й хромосомы. Однако установлено, что в течение лечения с применением препарата ABT-199 отдельные субпопуляции клетки теряют генетическую амплификацию и приобретают способность выживать после курса химиотерапии. Комментируя наблюдения, авторы акцентировали внимание на том, что указанный локус 18-й хромосомы, в котором наблюдаются изменения амплификации генов, содержит ген BCL-2 — непосредственную мишень терапевтической действия препарата ABT-199. По мнению ученых, именно потеря мишени ABT-199 и, несомненно, некоторых других локусов регуляции клеточного апоптоза в 18-й хромосоме приводит к выживанию отдельных клеточных популяций, которые в конце концов формируют основу для развития онкоклеток, резистентных к химиотерапии.
Кроме того, исследователи продемонстрировали, что резистентные клетки также развивают немутационные изменения, включая перепрограммирование транскрипции. По мнению авторов работы, отдельные суперэнхансеры в резистентных клетках изменяют свою активность, что приводит к потере или, наоборот, интенсификации экспрессии белка и формированию химиорезистентности. Таким образом, в представленном исследовании впервые объединена роль генетических изменений и негенетического адаптивного ответа в модели изучения движущих сил эволюции фармакологической резистентности опухолевых клеток.
Возможны пути преодоления химиорезистентности
В то же время установлено, что перепрограммирование транскрипции зависело от протеина CDK7. Выполненное наблюдение позволило авторам высказать мнение о том, что целенаправленное влияние на белок CDK7 может стать эффективной стратегией предотвращения развития резистентности к венетоклаксу. В целях подтверждения или опровержения этой гипотезы исследователи провели химический скрининг ряда низкомолекулярных ингибиторов. Так, было доказано, что комбинированное лечение ABT-199 и CDK7-направленным ингибитором THZ1 предотвращает появление и прогрессирование устойчивости к венетоклаксу в моделях мантийноклеточной и DHL-лимфомы. Кроме того, дополнительный анализ клеток, взятых от пациентов, также подтвердил клиническую значимость подобных выводов.
В завершение авторы работы выразили надежду, что полученные результаты расширят представление о механизмах химиорезистентности и сформируют основу нового подхода к лечению пациентов онкологического профиля в будущем. В частности, исследователи отметили, что деактивация CDK7 в сочетании с применением препарата ABT-199 представляется привлекательным способом провоцирования регрессии опухолевого роста рефрактерным лимфом. По мнению ученых, подобная комбинированная стратегия может применяться для пациентов с разными гематологическими злокачественными новообразованиями..
- Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (2019) Когда lymphoma пациенты могут быть идентифицированы для конкретной терапии. ScienceDaily, May 15.
- Zhao X., Ren Y., Lawlor M. et al. (2019) BCL2 Amplicon loss and transcriptional remodeling drives ABT-199 resistance в B cell lymphoma models. Cancer Cell, 35(5): 752–766. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.005.
Наталья Савельева-Кулик