Новое лекарственное средство против мигрени

Мигрень является распространенным хроническим неврологическим заболеванием. На протяжении десятилетий наиболее часто назначаемыми препаратами для устранения ее приступов являются агонисты рецепторов серотонина 5-HT и 5-HT_1D — триптаны.Однако у 34% пациентов не достигается ответа на такую ​​терапию, у 30–40% возникают рецидивы приступов мигрени, 52% имеют побочные реакции от триптана. Все это приводит к задержке и отказу от лечения у двух третей пациентов.3,5 млн из 40 млн американцев противопоказано применять триптаны или рекомендовано принимать их с осторожностью из-за побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (вазоконстрикция).

11 июля 2019 г.в журнале The New England Journal of Medicine американские ученые опубликовали результаты исследований эффективности и безопасности применения нового перорального антагониста рецептора кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) у пациентов с мигренью.

Условия III фазы исследования

CGRP влияет на патофизиологические особенности мигрени.В предыдущих исследованиях установлено, что гепанты – маленькие молекулы антагонистов рецепторов CGRP – оказались эффективными у пациентов, не реагировавших на лечение триптанами.

В IIb фазе исследования оценивали пероральную дозировку римеджепанта.Этот препарат в дозе 75 мг превзошел плацебо по устранению боли, тошноты, фотофобии и фонофобии через 2 часа после его введения и демонстрировал устойчивый эффект через 24 и 48 часов.

III фаза многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования была проведена для оценки эффективности и безопасности применения римеджепанта в дозе 75 мг для лечения при мигрени по сравнению с плацебо.

Для исследования были отобраны больные мигренью с аурой или без нее, которые отвечают критериям 3-го издания Международной классификации расстройств головной боли (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition).Участники должны были иметь 1-летний анамнез заболевания с началом до 50 лет, 2-8 приступов мигрени умеренной или сильной интенсивности в месяц, головные боли любой интенсивности в течение менее 15 дней в месяц в течение предыдущих 3 мес. Лица, получавшие профилактические препараты от мигрени, должны были принимать стабильную дозу не менее 3 мес до начала испытания.Пациенты, имевшие в анамнезе злоупотребление алкогольными напитками или наркотическими веществами и расстройства вследствие употребления психоактивных веществ, не были допущены к исследованию из-за чрезмерного риска возникновения неблагоприятных событий, которые могли помешать оценке безопасности и эффективности.

После предоставления письменного информированного согласия пациенты прошли скрининг, после чего были рандомно распределены в соотношении 1:1 на группу, в которой применяли римеджепант, и группу, где принимали плацебо. Участники получили одну таблетку римеджепанта или плацебо в дозе 75 мг, и им было назначено принимать ее при однократном приступе мигрени умеренной или сильной интенсивности.

Перед приемом таблетки они отвечали на вопросы в электронном дневнике о текущей боли и других симптомах, а также должны были идентифицировать и обозначить наиболее неприятный симптом мигрени, кроме боли (фонофобия, фотофобия, тошнота). После приема препарата или плацебо в течение 48 часов участники продолжали заполнять электронный дневник.

После приступа мигрени в течение 7 дней пациенты должны были вернуться в исследовательский центр для проверки правил соблюдения электронных дневников, подтверждения приема римеджепанта или плацебо и контроля показателей безопасности. Пациенты, у которых в течение 45 дней после начала исследования не было приступа мигрени достаточной тяжести, в дальнейшем не участвовали в исследовании.

Ожидаемые результаты эффективности и безопасности препарата

Первичными ожидаемыми результатами эффективности является отсутствие головной боли (умеренной или сильной эффективности) и наиболее неприятного симптома через 2 часа после приема препарата/плацебо.

Вторичными ожидаемыми результатами эффективности являются:

• отсутствие фотофобии и фонофобии, уменьшение выраженности боли, отсутствие тошноты через 2 часа после приема препарата/плацебо;
• вероятность применения препарата резервной терапии в течение 24 ч после приема препарата/плацебо;
• устойчивое отсутствие и устойчивое снижение интенсивности боли от 2 ч до 24 ч после приема препарата/плацебо;
• устойчивое отсутствие и устойчивое снижение интенсивности боли от 2 ч до 48 ч после введения препарата/плацебо;
• рецидив боли любой интенсивности от 2 ч до 24 ч после приема препарата/плацебо;
• способность работать на достаточном уровне через 2 часа после приема препарата/плацебо.

Оценка безопасности проводилась на основе анализа неблагоприятных событий, показателей электрокардиографии, жизненно важных функций, роста и массы тела, рутинного лабораторного тестирования и шкалы Шихана для отслеживания суицидальности (The Sheehan Suicidality Tracking Scale).

Участники исследования

С июля 2017 г. по январь 2018 г. в исследовании приняли участие 1186 пациентов (594 пациента применяли римеджепант, 592 — плацебо). Демографические и клинические характеристики обеих групп были схожими. 99,4% пациентов смогли завершить исследование. Общий средний возраст пациентов составил 40,6 лет, а 88,7% участников - женщины. Пациенты сообщили о 4,6 приступе мигрени в месяц, каждый из которых без лечения длился в среднем 32,5 часа.

Модифицированная популяция больных (выбранных для оценки эффективности препарата) охватывала 1072 человека (734 — мигрень с аурой, 333 — мигрень без ауры). Среди этих больных наиболее неприятным симптомом, кроме боли, была фотофобия у 51,9%, тошнота – у 29,6% и фонофобия – у 15,3%.

Эффективность препарата

Через 2 ч у 19,6% пациентов группы, где применяли римеджепант, исчезли головные боли по сравнению с 12% участниками группы плацебо (абсолютная разница 7,6%; 95% доверительный интервал (ДИ) 3,3–11, 9;p<0,001). Наиболее неприятный симптом исчез через 2 ч у 37,6% пациентов группы, где принимали лекарственное средство по сравнению с 25,2% больных группы плацебо (абсолютная разница 12,4%; 95% ДИ 6,9–17,9; p<0,001).

Анализ вторичных ожидаемых результатов обнаружил, что через 2 часа после приема римеджепанта фотофобия исчезает у 37,4% больных по сравнению с 22,3% после применения плацебо (p<0,001), а фонофобия — у 36,7 и 26, 8% соответственно (p=0,004). Через 2 часа интенсивность боли снизилась у 58,1% пациентов группы применения препарата по сравнению с 42,8% больных после приема плацебо (p<0,001). Процент пациентов, не имевших тошноты через 2 часа после приема лекарственного средства или плацебо, существенно не отличался между группами лечения (48,1% в группе, где применяли римеджепант, и 43,3% в группе, где принимали плацебо; p=0 ,21).

Безопасность препарата

Наиболее распространенными побочными явлениями были тошнота (1,8% - группа римеджепанта и 1,1% - группа плацебо) и инфекции мочевыводящих путей (1,5 и 1,1% соответственно). Серьезные побочные явления были зарегистрированы у одного пациента, который применил лекарственное средство при боли в спине и у двух пациентов группы плацебо.

Согласно результатам функциональных печеночных тестов сывороточные показатели аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) оказались выше норм у 2,4% пациентов, получавших римеджепант, и у 2,2% пациентов, применявших плаце. Ни у одного пациента в любой группе сывороточные показатели АлАТ и АсАТ не превышали норму более чем в три раза, а показатель общего билирубина — более чем в два раза.

Недостатки и заключение исследования

Проведенное исследование имело несколько недостатков. Во-первых, в исследование не был включен активный препарат сравнения для римеджепанта. Во-вторых, оценка влияния назначенного лечения на один эпизод приступа мигрени не позволяет оценить влияние препарата на серию приступов в течение какого-либо времени у одного и того же пациента. В-третьих, несмотря на то, что проявлений побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы не наблюдалось, исследование не обогащено пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ученые обнаружили, что через 2 часа после применения римеджепанта головная боль и наиболее неприятный симптом приступа мигрени исчезает у большего количества больных по сравнению с приемом плацебо. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения влияния этого лекарственного средства на серию приступов мигрени и определение безопасности и эффективности препарата по сравнению с другими методами лечения при мигрени.

Обратите внимание на рекомендации по лечению и профилактике мигрени 2019 г.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществу, Telegram-канали, Instagram, на странице Facebook , а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Lipton R.B., Croop R., Stock E.G. et al. (2019) Rimegepant, на Oral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist, для Migraine. NJ Med., 381(2): 142–149.

Екатерина Давиденко