Механизмы иммунного контроля в условиях гипоксии

Динамика иммунного контроля воспаления в условиях гипоксии

Известно, что уровень кислорода <1%, наблюдаемый в воспаленных и инфицированных тканях, способствует деактивации ключевых противомикробных и иммуномодулирующих кислородзависимых эффекторных ферментов - 2,3-диоксигеназы, фагоцитоксидазы и синтазы оксида азота 2-го типа (NOS ₂). В то же время контроль бактериального инфицирования возможен и в условиях угнетения функциональной активности кислородзависимых противомикробных механизмов. В частности, усиленная экспрессия противомикробных пептидов может частично выполнять эту роль, таким образом сдерживая размножение патогенов до момента нормализации уровня кислорода в тканях. Тем не менее, дополнительные превентивные стратегии могли бы способствовать улучшению контроля инфицирования в условиях гипоксии.

В исследовании ученых Микробиологического института Университета имени Фридриха-Александра городов Эрлангена и Нюрнберга (Mikrobiologisches Institut, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg), Германия, обоснована гипотеза о том, что ограничение концентрации служить действенным фактором противомикробного эффекторного механизма в условиях воспаления и гипоксии тканей. Результаты работы опубликованы в журнале «Cell Reports» 26 мая 2019

Ку-лихорадка: исследование патогенеза хронизации инфекционного процесса

Для проверки представленного тезиса и для уточнения механизмов контроля бактериальной инфекции в условиях гипоксии исследователи провели инфицирование макрофагов облигатным внутриклеточным патогеном C. burnetii, возбудителем Ку-горячки. Ранее было известно, что этот патоген способен противостоять гипоксическим условиям, и его репликация в макрофагах лишь частично контролируется механизмами кислородзависимой защиты, такими как никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат-положительная оксидаза (PHOX) и NOS₂. При этом отсутствие активности указанных ферментов не уменьшает способности макрофагов контролировать течение воспалительного процесса вследствие инфицирования C. burnetii.

Острые клинические проявления инфицирования возбудителем Ку-лихорадки могут напоминать симптомы респираторного вирусного заболевания. Вместе с тем возможно развитие интерстициальной пневмонии и гепатита. Хронизация процесса после первичного инфицирования может приводить к развитию эндокардита и смертельно опасна. Указанные процессы опосредуются чрезмерным синтезом моноцитами противовоспалительного интерлейкина (IL)-10, что препятствует элиминации патогена из организма человека, играя ключевую роль в формировании хронического течения инфекционного процесса. Кроме того, было известно, что иммуномодулирующий IL-10 дезактивирует макрофаги через посредство сигнального активатора транскрипции 3 (STAT ₃). Однако значение STAT₃ в условиях инфицирования C. burnetii раньше не изучалось. Ввиду этого, в новом исследовании ученые сосредоточились на уточнении роли фактора 1α, который индуцируется гипоксией (HIF_1α) и уменьшает внутриклеточную доступность известных метаболитов цикла Кребса (цитрата, итаконата и сукцината) в макрофагах в зависимости от STAT. sub>3, препятствуя размножению C. burnetii в макрофагах.

В серии экспериментальных наблюдений доказано, что в условиях гипоксии HIF_1α нарушал активность STAT₃, что, в свою очередь, снижало внутриклеточный уровень промежуточных метаболитов цикла трикарбоновых кислот, включая цитрат, и препятствовало репликации C. burnetii в макрофагах. Однако жизнеспособность бактерий сохранялась, приводя к персистенции C. burnetii и формируя необходимое условие хронизации инфекционно-воспалительного процесса.

Выводы и комментарии

В целом исследователи акцентировали внимание на таких важных результатах проведенной работы:

• гипоксия ограничивает репликацию C. burnetii в макрофагах без снижения жизнеспособности бактерий;
• гипоксия способствует устойчивому накоплению HIF_1α в инфицированных макрофагах;
• HIF_1α ингибирует активацию STAT₃ и сокращает биодоступность цитрата в инфицированных гипоксических макрофагах;
• низкие уровни метаболитов цикла трикарбоновых кислот препятствуют репликации C. burnetii в макрофагах.

В завершение авторы пришли к выводу, что полученные данные расширяют потенциал будущих исследований в сфере патогенеза хронического клинического течения Ку-горячки. Кроме того, возможность регулирования интенсивности цикла Кребса, а также контроля уровня доступности его промежуточных метаболитов с помощью HIF_1α считают ранее недооцененным механизмом защиты макроорганизма от внутриклеточных патогенов.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Hayek I., Fischer F., Schulze-Luehrmann J. et al. (2019) Ограничение цикла TCA в среде представляет собой оксиген-независимый nutritional antibacterial effector mechanism of macrophages. Cell Rep., 26(13): 3502–3510. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.103.

Наталья Савельева-Кулик