Новая мишень терапии опухолей головного мозга

Глиомы и глиобластомы

Глиобластома— опухоль головного мозга, отличающаяся значительной клеточной гетерогенностью. Указанное обстоятельство приводит к трудности эффективного лечения.Существует мнение, что подобно другим видам онкологических заболеваний основой прогрессирования опухоли является активность раковых стволовых клеток, отвечающих за рецидивирующее течение заболевания и формирование резистентности к терапии.В исследованиях моделированных опухолевых процессов invivo было показано, что стволовые раковые клетки демонстрируют различные свойства стволовых клеток и обладают высоким онкогенным потенциалом.Опираясь на выводы модельных исследований, был обоснован тезис о том, что стволовые раковые клетки являются апикальной структурой иерархической организации и воспроизводят внутриопухолевую фенотипическую гетерогенность путем генерации дифференцированных клонов.

В одном из новых исследований на основе одноклеточного транскриптомного анализа было показано, что сигнатуры стволовых клеток связаны с большинством пролиферативных клеток в глиомах низкой степени. Подобная структурированность была менее понятна на примере глиобластов, отличающихся обратной корреляцией генов клеточного цикла.Однако, несмотря на информативность результатов транскриптомного анализа, результаты этого метода исследования дают описание экспрессии маркера в выбранный момент времени и не учитывают динамические функциональные особенности опухолевых клеток, обнаруживающих разнообразные фенотипы.Подобно этому методы генетического штрих-кодирования, предусматривающие пролиферативную иерархию глиобластом, не могут учитывать фенотипическую гетерогенность и эволюцию фенотипических состояний.

Роль стволовых клеток

Идентификация стволовых раковых клеток в значительной степени основана на экспрессии антигенов клеточных мембран, рассматриваемых как мишени для назначения целевой терапии. Однако ни один из маркеров не способен определить универсальную популяцию стволовых раковых клеток.До сих пор остается нерешенным вопрос, действительно ли соответствуют клетки, экспрессирующие маркеры, функциональным критериям стволовых раковых клеток, а также принадлежат ли указанные клетки активно пролиферирующей популяции. В этом контексте уточнение свойств стволовых раковых клеток требует оценки экспрессии маркерных характеристик в сочетании с функциональным анализом.

Недавно ранее согласованная иерархическая модель стволовых раковых клеток была пересмотрена, опираясь на многочисленные новые данные о том, что указанные клетки могут представлять собой не постоянную клеточную сущность, а скорее состояние клетки, которая адаптируется в ответ на сигналы микросреды. В целом предполагалось, что маркерположительные клетки являются мультипотентными.Однако несколько последних исследований показали, что маркерположительные клетки могут быть получены из отрицательной фракции и восстановить первоначальную гетерогенность, поддерживая выраженную опухолевую пластичность при воспроизведении внутриопухолевой фенотипической неоднородности.Многочисленные данные, поддерживающие концепцию пластичности, свидетельствуют о роли микросреды в формировании фенотипа в направлении пространственной и временной гетерогенности.

Специфическая клеточная ниша или динамическое состояние?

Клеткам глиобластомы, экспрессирующие маркеры стволовых клеток, нередко придают значение специфических опухолевых ниш.Однако все еще открытым остается вопрос о том, определяет ли микросреда выживание специфических стволовых раковых клеток, или, наоборот, опухолевые клетки адаптируются в новых условиях микросреды.Результаты отдельных новых исследований продемонстрировали, что только стволовые раковые клетки глиобластомы имеют ограниченный онкогенный потенциал, взаимное перекрестное взаимодействие с опухолевыми клетками, имеющими более дифференцированные фенотипы, создает так называемую поддерживающую нишу, способствуя таким образом росту опухоли.Указанные результаты указывают на ключевую роль пластичности опухолевых клеток и внутриопухолевой фенотипической гетерогенности в формировании опухолевой прогрессии. Однако моделирование пластичности опухоли в контексте изменения пространственных и временных факторов микросреды остается сложной задачей.

В новом исследовании, представленном научными сотрудниками отделения онкологии Люксембургского института здоровья (Luxembourg Institute of Health), Люксембург, изучен вопрос о том, являются ли маркерпозитивные стволовые раковые клетки определенной апикальной иерархической структурой, или же, наоборот, они представляют собой обратимое лабильное фенотипическое состояние в ответ на изменение сигналов микросреды. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Nature Communications» 16 апреля 2019 г.

Фенотипическая гетерогенность как результат внутренней пластичности клеток

В ходе работы при сопоставлении изменений материала биопсии пациентов с ксенотрансплантатами глиобластомы и клеточными культурами in vitro исследователи наблюдали похожую гетерогенную экспрессию маркеров стволовых раковых клеток. Установлено, что все субпопуляции клеток глиобластомы, которые обладают свойствами стволовых клеток, являются онкогенными и способны адаптироваться к различным изменениям микросреды.

Полученные результаты показывают, что клетки, экспрессирующие маркеры стволовых клеток, представляют собой не клональный объект, имеющий различные функциональные свойства и транскриптомные сигнатуры, а клеточное состояние, характеристики которого зависят от условий микросреды . Такие состояния неиерархичны, обратимы и реализуются путем стохастических превращений существующих клеточных субпопуляций. Все популяции выживают и способны модулировать фенотип. Однако сохраняются различия в скорости адаптации, которые приводят к отклонению скорости опухолевого роста invivo. Указанное свидетельствует о том, что результат и интерпретация функциональных показателей зависят от динамических процессов и признаются конечной точкой анализа.

Таким образом, если состояние стволовых раковых клеток является индуцибельным и переходным, то нацеливание только на отдельную субпопуляцию раковых клеток неэффективно и требует поиска возможностей воздействия на динамические процессы. В целом же полученные данные предлагают доказательства того, что обусловленная стволовыми клетками фенотипическая гетерогенность такой опухоли, как глиобластома, является результатом внутренней пластичности раковых клеток и имеет важное значение для изменения теоретических взглядов и дальнейшей разработки новых стратегий лечения пациентов.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канале , Instagram, на странице Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Dirkse A., Golebiewska A., Buder T. et al. (2019) Stem cell-associated heterogeneity в Glioblastoma результаты от intrinsic tumor plasticity shaped by the microenvironment. Nat. Commun., Apr. 16. DOI: 10.1038/s41467-019-09853-z.

Наталья Савельева-Кулик