Повышение эффективности иммунотерапии пациентов онкологического профиля

Чекпойнт-ингибиторы в иммунотерапии пациентов онкологического профиля

Назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, влияющих на рецепторы Т-клеток, в том числе CTLA-4 и PD-1, способствует индукции длительной иммунореактивности при различных видах онкологических заболеваний.Однако у большинства пациентов не наблюдается реакции на применение указанной терапии, при этом среди лиц с первично выраженной чувствительностью к лечению в дальнейшем происходят рецидивы онкологического процесса.Учитывая это, углубленное изучение молекулярных механизмов, определяющих характер чувствительности к лечению и склонность к развитию рецидивов, имеет решающее значение для оптимальной реализации терапевтического потенциала ингибиторов контрольных точек>.

Известно, что эффективность чекпойнт-блокады зависит от функциональности цитотоксических Т-лимфоцитов в распознавании антигенов главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — МЧС) и класса, расположенных на злокачественных клетках.В результате этого генетические мутации, подавляющие презентацию антигена или процессы взаимодействия между опухолью и иммунными механизмами, формируют предпосылки для избегания малигнизированных клеток токсического воздействия Т-лимфоцитов.В частности, мутации генов B2M, JAK1 и JAK2, приводящие к потере возможности клеточной экспрессии MHC I класса (B2M) или реакции на интерферон-γ (JAK1 и JAK2) были обнаружены у пациентов, у которых в дальнейшем наблюдались рецидивы онкологического процесса после первично положительного ответа на применение чекпойнт-ингибиторов.

DUX4, регуляция раннего эмбрионального развития и канцерогенез

Командой ученых Исследовательского центра по изучению рака им. Фред Хатчинсон (Fred Hutchinson Cancer Research Center), США, был идентифицирован ген, модуляция функций которого могла бы упростить и расширить спектр иммунотерапии пациентов онкологического профиля, в частности путем применения препаратов чекпойнт-ингибиторов. Исследователями было установлено, что в различных типах солидных опухолей наблюдается реэкспрессия гена DUX4 — фактора ранней эмбриональной транскрипции, экспрессия которого в норме блокируется в соматических клетках, обуславливая распознавание и иммунодеструкцию раковых клеток в организме. Материалы и выводы исследования опубликованы в издании «Developmental Cell» 18 июля 2019 г.

В ходе работы авторы исследовали профили экспрессии около 10 тыс. злокачественных опухолей из 33 типов различных типов рака и обнаружили, что ген DUX4, ранее известный своим с развитием мышечной дистрофии Ландузи — Дежерина, последовательно представленный во многих разнообразных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря, грудной железы, легкие, почки и желудка. Активность указанного гена препятствовала распознаванию иммуноцитами раковых клеток, в результате чего пациенты, у которых малигнизированные клетки экспрессировали ген DUX4, с меньшей вероятностью реагировали на применение иммунотерапии. Учитывая, что активность гена DUX4 сопровождает развитие многих типов злокачественных опухолей, блокирование его экспрессии могло бы стать важным шагом для усиления эффективности применения препаратов группы ингибиторов иммунных чекпойнтов.

Комментируя результаты работы, исследователи отметили важность ранней экспрессии гена DUX4 на этапах эмбрионального развития, благодаря чему эмбриональные клетки могут избегать контроля иммунной системы организма матери. Авторы отметили, что новые данные являются примером того, как быстрый, но контролируемый рост в период раннего развития, учитывая связь DUX4 с формированием плече-лопаточно-лицевой миодистрофии, может быть повторно активирован в условиях онкологического процесса в виде неконтролируемого и беспрепятственного роста клеток.

Перспективное направление повышения эффективности иммунотерапии в онкологии

Таким образом, результаты исследования предполагают, что экспрессия гена DUX4 прямо демонстрирует заимствование раковыми клетками нормальной программы раннего развития, естественно угнетающей механизмы противоракового иммунного контроля. Вместе с тем, авторы работы отмечают, что у лиц с плечо-лопаточно-лицевой миодистрофией риск онкологических заболеваний не выше, чем в общей популяции. Последнее указывает на то, что раковые клетки используют экспрессию гена DUX4 как инструмент развития во избежание влияния иммунных механизмов, но не как триггер развития онкологического процесса.

Завершая обсуждение, исследователи выразили надежду на то, что проведенная работа станет весомой основой в разработке DUX4-ориентированных методов лечения, применение которых позволило бы повысить успехи иммунотерапии пациентов с заболеваниями онкологического профиля широкого спектра, ведь глубокое понимание механизмов, мешающих иммунной системе идентифицировать и атаковать злокачественные клетки, является первым шагом в направлении поиска препаратов для большинства таких пациентов.

Присоединяйтесь к нам в Viber-сообществе, Telegram-канали, Instagram, на странице Facebook , а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• ChewG.-L., CampbellAE, deNeefE. et al. (2019) DUX4 suppresses MHC class I к promote cancer immune evasion and resistance to checkpoint blockade. Dev. Cell, July 18. DOI: 10.1016/j.devcel.2019.06.011.
• Fred Hutchinson Cancer Research Center (2019) New research identifies gene that hides cancer cells from immunotherapy. ScienceDaily, 18 июля.

Наталья Савельева-Кулик