Потенциальный путь к разработке универсальной вакцины против гриппа

Пути поиска универсальной вакцины против гриппа

Потребность оптимизации разработки вакцин против вируса гриппа, способных обеспечить самые мощные возможности защиты от штаммов и подтипов широкого спектра, остается актуальной. Приближению к этой цели способствует идентификация новых нейтрализующих эпитопов, являющихся мишенью действия защитных антител. В настоящее время разработка вакцин против вируса была сосредоточена на изучении гемагглютинина. Однако недавно другой поверхностный антиген был взят в основу поисков как потенциальную мишень в разработке универсальной вакцины.

В новом исследовании, представленном учеными Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute), США, в сотрудничестве с исследователями Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis), США и Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай, Нью-Йорк, США, описаны три моноклональных антитела человека, выделенных от H₃N₂-инфицированного донора. По результатам исследования выявлена ​​способность указанных антител связываться с нейраминидазами различных субтипов вирусов гриппа А и В. Кроме того, доказана возможность моноклональных антител нейтрализовать вирус, служить медиаторами эффекторных иммунных функций, а также способность ингибировать активность нейраминидазы. . По мнению исследователей, дальнейшее детальное описание структурных и функциональных свойств будет способствовать успешной разработке универсальных вакцин против вируса гриппа на основе тропности к нейраминидазе. Полученные результаты свидетельствуют о новом подходе к борьбе со сложными случаями указанных вирусных заболеваний, включая пандемии. Статья опубликована в журнале «Science» 25 октября 2019 г.

Дизайн и результаты исследования

Объясняя специфику опытной тематики, авторы прежде всего сосредоточили внимание на свойствах протеина, размещенного на поверхности вирусных частиц. Этот протеин приводит способность инфицированных клеток организма-хозяина высвобождать вирус для дальнейшего распространения. Доступные ныне лекарственные средства группы ингибиторов нейраминидаз, в частности озельтамивира, действуют путем прямого воздействия на указанный вирусный фермент. В то же время вариативный ряд нейраминидаз отличается значительным разнообразием, определяя вирусный штамм. Поэтому указанные лекарственные средства не всегда эффективны, особенно учитывая развитие резистентности. Кроме того, это обуславливает ежегодную необходимость создания и производства новых вакцин, соответствующих наиболее актуальным и распространенным циркулирующим вирусным штаммам.

В новом исследовании, изучая образец крови от пациента, госпитализированного по поводу гриппа зимой 2017 г., ученые заметили его необычные отличия. Так, кроме содержания антител против гемагглютинина – основного поверхностного протеина вируса гриппа – определялось наличие других антител с неизвестной мишенью действия. После проведения скрининга обнаруженных антител на комплементарность их структуры известному спектру нейраминидазы белков было установлено, что по крайней мере одно из выявленных трех антител блокировало активность всех известных типов нейраминидазы вирусов гриппа, которые представляют различные штаммы человека и животных.

Ранее предполагалось, что спектр активности антител ограничен подтипом вирусного штамма, например H1N1. Однако, антитела широкого спектра действия с потенциалом активности между вирусными подтипами были неизвестны, особенно возможности дрейфа противовирусной активности между типами вирусов А и В. На следующем этапе исследования с целью изучения возможностей применения таких антител в лечении в случае осложненного течения гриппа ученые провели доклинический эксперимент. Лабораторных грызунов инфицировали вирусными антигенами в потенциально летальной дозе. По результатам наблюдения констатирована терапевтическая эффективность всех трех оцениваемых антител против многих штаммов. При этом одно антитело, названное 1G01, проявляло противовирусную активность против всех 12 протестированных штаммов, включавших три известные группы вируса гриппа человека, а также штаммы вируса гриппа птиц и животных. Подчеркивая важность достижения, авторы отметили, что в ходе исследования все животные выжили, даже если вышеприведенные антитела вводили позже 72 часа после инфицирования.

Клиническое значение и перспективы практической реализации научных результатов

Известные ингибиторы нейраминидазы рекомендуется применять в течение первых 24 ч от появления первых симптомов заболевания. Однако разработка нового препарата, который можно эффективно применить и в более поздние сроки от начала заболевания, потребовало бы четкого понимания непосредственного механизма его воздействия на нейраминидазу. С этой целью сотрудниками факультета интегративной структурной и вычислительной биологии Научно-исследовательского института Скриппса осуществлено картирование структуры антител в момент связывания их с нейраминидазой. Установлено, что каждое из антител формировало особую спираль, последовательно перемещавшуюся вдоль активного центра нейраминидазы, подобно палице вдоль зубчатой ​​конструкции колеса.

Таким образом, спиральные структуры препятствовали высвобождению нейраминидазой новых вирусных частиц с поверхности клеток, тем самым нарушая процесс вирусной репликации в клетках организма-хозяина. Таким образом, инактивация нейраминидазы достигалась без прямого контакта с вариабельными сайтами фермента, блокируя консервативный локус активного центра и достигая тем большего спектра противовирусного действия. Этот сайт нейраминидазы практически неизменен среди отдаленно родственных штаммов вируса гриппа. Это объясняется его биологической ролью, ведь даже минимальные изменения морфологии могут блокировать активность вирусного протеина, ингибируя способность вируса к размножению.

Подводя итог полученным результатам, авторы представленной работы отметили, что четкое понимание механизма действия универсальных антител к нейраминидазе открывает альтернативный путь к разработке новых вакцин, применение которых способствовало бы синтезу в организме человека подобных антител. Поэтому на этом этапе исследователи работают над разработкой направления лечения и вакцины против гриппа на основе антител 1G01.

Присоединяйтесь к нам вViber-сообществу, Telegram-каналы, Instagram, на страницеFacebook , а такжеTwitter, чтобы первыми получать самые свежие и самые актуальные новости из мира медицины.

• Scripps Research Institute (2019) By targeting flu-enabling proteín, antibody может protect proti wide-ranging strains. ScienceDaily, Окт. 25.
• Stadlbauer D., Zhu X., McMahon M. et al. (2019) Broadly protective human antibodies что target the active site of influenza virus neuraminidase. Science, 366 (6464): 499-504. DOI: 10.1126/science.aay0678.

Наталья Савельева-Кулик